Случай на тиреотоксикоза при автоимунна тиреоидна болест с първична резистентност към тиреостатици и приложение на йод съдържащи препарати като тиреосупресивни средства

 

           Настоящата презентация се отнася за рядък случай на Базедова болест с първична резистентност към различни групи тиреостатични медикаменти и изискваща приложението на високи дози йод като алтернативно лечение за нормализиране на функцията на щитовидната жлеза.

Въведение: Автоимунно заболяване на щитовидната жлеза/ЩЖ/е описано за първи път от Graves още през 19-и век, а подробното описание е извършено от Карл Адолф Фон Базедов през 1840г. Това е най-честата форма на тиреотоксикоза, резултат е на хипертиреоидизъм, засяга всяка възраст с пик между 20 и 40 годишна възраст, преимуществено засягаща женския пол в съотношение към мъжете 6:1, а над 40 г.в. 4:1. Обикновено е с хронично рецидивиращ ход, но има и преходни форми. Ако автоимунната тиреоидна болест е под формата на автоимунен тиреоидит/Хашимото/, тогава вариантите са различни – еутиреоидизъм, хипотиреоидизъм без прогрес, хипотиреоидизъм с прогрес, тиреотоксикоза/Хашитоксикоза/, тиреотоксикоза редуваща се с хипотиреоидизъм, както и различен процент самоизлекуване.

Етиология и патогенеза: Генетични, хормонални, възрастови причини. Особено значение имат генетичните, които могат да се унаследят както по рецесивен, така и по доминантен път. В HLA хаплотипа се отбелязват B8/DR5 за бялата раса и В35/DR12 за японците. Екзогенни фактори като стрес, вирусни, бактериални инфекции с пряк/непряк ефект върху Тh, Ts, с различни патогенетични механизми като молекулярна мимикрия, суперантигенна стумулация на автореактивни Т лимфоцити, индукция на аберантна експресия на епитопи от HLA – 2 клас в тиреоцитите. За развитието на заболяването значение имат Fas и FasL, както и тяхното разположение/тиреоцит – лимфоцит/. Fas е член на фамилията TNF-R, които съдържат вътреклетъчен „домейн на смъртта“ и може да отключи процеса на клетъчната апоптоза – програмираната клетъчна смърт. FasL/лиганда/ е член на съответната TNF цитокинова фамилия. При стартиране на автоимунния процес участват различни субпопулации на Т хелпери. При доминиране на Тh1/предимно клетъчен имунитет/ следва индукция на Fas експресията и ако той се намира на тиреоцита се стига до неговата смърт/апоптоза/ и хипотиреоидизъм. Ако Fas е върху лифоцита, умира той и автоимунният процес затихва. При Тh2 доминиране/предимно хуморален имунитет/, имаме производство на антитела – ТСХ рецепторни антитела със стимулиращ, блокиращ, неутрален тип или някакъв микс от тях. Ако са блокиращи се стига до атрофия на ЩЖ и отново хипотиреоидизъм. При стимулиращи или преобладаващо стимулиращи имаме хипертиреоидизъм/Базедова болест, но в 10% от случаите Базедов се съчетава с хипофункция, поради блокиращи антитела!/.

Тиреоидни хормони, значение, синтез, регулация: Тиреоидните хормони имат директен ефект върху оксидативните процеси и клетъчния метаболизъм във всички тъкани, върху развитието на редица органи и системи – мозък, скелет, сърце, хемопоеза, другите ендокринни жлези, както и индиректен ефект чрез потенцирането ефекта на катехоламините и симпатикуса, най-силно изразен по отношение на миокарда и скелетната мускулатура. Ефективният хормон е Т3, който действа чрез своя ядрен рецептор и стимулира ДНК транскрипцията, както и транслацията на информация чрез иРНК и рибозомите. Засягат се всички обменни процеси – протеиносинтеза, симпатикус, енергетична обмяна и калоригенеза, въглехидратна обмяна/регулира резорбцията, утилизацията на глюкоза в тъканите, стимулира синтеза на гликоген в черния дроб и мускулите/, стимулация на синтеза и разграждане на мастите в черен дроб и мастни депа, влияят върху водноелектролитното равновесие и метаболизма на витамини и пигменти. Синтезът преминава през три етапа: първи – натрупване на йода/а/ и синтез на тиреоглобулина/б/ в тиреоцита чрез натриево-йодния симпортер/йодна помпа/, активен процес, енергетично зависим; тиреоглобулина се синтезира от есенциалните градиенти – тирозин и три монозахарида/маноза, фукоза и галатоза/ по повърхността на ендоплазматичния ретикулум и апарта на Голджи. През втория етап натрупаният йод се окислява до елементарен под въздействие на тиреоидната пероксидаза/ТПО/ и водороден прекис, след което се свързва с феноловият пръстен на тирозиловите радикали от 1б етап образувайки моно – и дийодтирозин и това се извършва в самата тиреоглобулинова молекула. По времето на третия етап моно и дийодтирозините се кондензират до трийодтиронин и тетрайодтиронин/тироксин/. Реакцията отново изисква участието на ТПО, кислород, стимулира се от пероксиди, йод, а се инхибира от тиосулфат и др. Дневно се отделят около 100мкг тироксин и 10мкг Т3. В периферията Т4 се метаболизира до Т3. Разграждането се извършва под въздействието на дейодинази 1 и 2 до Т2 , Т1 и Т0. 70-80% от Т4 се дейодира на 5-а и 5’ позиция до Т3 и обратен Т3/неактивен/ съответно/дейодиназа тип 1/. Тип 2 действа в хипофизата и действува главно на 5’ позиция. Регулацията се извършва на принципа на обратната връзка – повишаването на Т3 в мозъка потиска ТРХ от хипоталамуса и секрецията на ТСХ от хипофизната жлеза, и обратно - намалението му стимулира ТРХ ,  ТРХ стимулира мощно ТСХ, който чрез рецептора си на повърхността на тиреоцита, предизвиквайки редица вътреклетъчни трансформации и така се активира синтезата на тиреоидни хормони. Така, съвсем накратко, си позволявам да припомня тези основни неща. По всеки от горните въпроси е писано изключително много, но целта на презентацията не е такава, затова я представям в този си синтезиран вид, за да не предизвика разводняване и отклоняване от основната цел декларирана по-горе!

       И така, дневните нужди от йод се оценяват на около 150мкг, за бременни и кърмачки дозата е 200-250мкг. Дефицит възниква при под 90-100мкг дневно. Счита се, че максималното количество, което може да понесе щитовидната жлеза дневен прием е 1100мкг. Но да се има превид, че при прием над 500мкг дневно в условията на ендемичен дефицит, подлежащ автоимунен терен или мултинодозни промени, може да се стигне до повишена секреция.

        Случаят: Първи преглед 25.07.23г. Отнася се за жена на 27 години, която по повод подуване в областта на гушата видимо от 5 метра изследвала щитовидни хормони с резултат данни за дълбоко потиснат ТСХ. Установено повишено АН до 170 САН при ускорен пулс, Преди година консултирана с ендокринолог и предписано Аку тирокс/не уточнява мл, /при ТСХ-под 0,004!?!/, Л-тироксин/не уточнява мкг/ и Пропицил 1т. Проблемите според родителя са с давност 2-3 години. До преди година е била с болестно затлъстяване 140кг, което драстично започнало да намалява в последните месеци. От една седмица е на Пропицил 2х1т. ФА - майка с Базедова болест оперирана 2005, на заместително лечение, сестра с автоимунен тиреоидит/не се уточнява фаза/ МЗ - не съобщава ГА - две раждания със секцио Цезареа/2900, 3500/, редовен МЦ – от юли 2023г.

Статус: т.т.- 55кг, ръст – 168см, АН-112/83, П- 130 уд/мин/прав. ритъм, Грефе , Мьобиус - отр., Щелваг – полож. Видимо увеличение на жлезата от 5 метра с деформация на шията, плътноеластична консистенция. Ситен тремор на пръстите на горните крайници.

ЕхоКГ - ДЛ силно увеличен, неравни, разслоени контури, дифузно хомогенна изразена хипоехогенност, силно увеличен кръвоток дифузно/тиреоиден ад/, 43/34мм, ЛЛ - идем, 35/30мм, истмус - 16,3мм Заключение: Категорични данни за ДТЗ по типа на АТБ - ББ/Базедова болест/

Параклиника: от 16- и юни: ТСХ под 0,004/0,3-4,2/, ФТ4-90,4/до 22/, ТАТ-норма, МАТ - над 600/до 34/.

06.07.23г. – ТСХ под 0,004/0,3-4,2/, ФТ4 – 71,43/12-22/

 

25.07.23г. – първи преглед, използумат се данни от 6-и. Увеличава се дозата на Пропицил на 9т/д. Дадени препоръки да изследва ТСХ рецепторни антитела/ТРАК/! Да изследва АСАТ, АЛТ и ПКК след 20 дни!

Назначено лечение: Пропицил 3х3т за 20 дни след което намаление през 7-10 дни. Контролен ФТ4 след 20 дни. Селен като имуномодулатор и възстановен ББ – Бизопролол – 5мг/д

След 20 дни/8-и август/ контролен ФТ4 – над 100пмол/л/12-22/,  ПКК, трансаминази –б.о.  ТСХ рецепторни антитела – над 40 МЕ/л/до 1,75/. Повишава се дозата на Пропицил на 14 табл/дневно.

09.09.2023г. – ФТ4-над 100/до 22/, ФТ3-над 50/3,2-6,8/, ПКК – б.о. Извършва се смяна на Пропицил с Метизол в съответната доза – 14т/д/70мг/

09.10.203г. ФТ4 – над 100, ФТ3-над 50/същите референтни стойности/ ПКК – б.о. Оставят се 20 мг Метизол и се добавя Луголов разтвор 3х10 капки дневно

24.10.23г. – ФТ4-над100, ФТ3 –над 50пмол/л

03.11.23г. – ФТ4-над 100, ФТ3 – над 50пмол/л

13.11.2023г. – Смяна на лабораторията! Резултати след четири седмици Метизол 4т и 30 капки дневно Луголов разтвор ФТ4 – 6,8нг/дл/0,7-1,48/, ФТ3-30,33пг/мл/1,7-3,7/

27.11.23г. Резултати след шест седмици Метизол 4т и 30 капки дневно Луголов разтвор – ФТ4-7,95/0,7-1,48/, ФТ3 – 28 пг/мл/1,7-3,7/. Периферните хормони се появявят в конкретни стойности, но прави впечатление различната възможност на метода на новата лаборатория. Докато първата лаборатория не конкретизира нива при над 5 пъти над горната референтна стойност, втората го прави, но разликата с горниците остава в над 5 съотношение за ФТ4, а откриващата способност за ФТ3 е до 7,3 пъти над горната референтна стойност за първата лаборатория, като от втората отношението към горницата е още по-голямо. Т.е., може да се приеме, че липсва какъвто и да било ефект от комбинираното тиреостатично лечение. Извършена контролна ехография на жлезата – липсва промяна в находката и което е за отбелязване, няма промяна и във васкуларизацията, а Луголовият разтвор се дава от 1920 година като средство за предоперативна подготовка именно да я намали, за да се избегне интраоперативното кървене!!! Пациентката е със синусова тахикардия 126уд/мин на фона на 5мг Бизопролол – дозата на бета блокера е удвоена. Липсата ефект от тиреостатици и Луголов разтвор пося съмнения за коректността за приема на медикаментите и предложих на родителя изследване за йодурия под друг предтекст. Идеята беше приета, но така и не се стигна до реализацията и, а болната не се яви след последния даден срок от две седмици, който дадох преди извършване на оперативна интервенция като лечение на заболяването.

За йода – Луголовият разтвор е създаден от френския лекар Jean Guillaume August Lugol през , 1829г, първоначално като средство за лечение за туберкулоза. Представлява воден разтвор на елементарен йод 5% и калиев йодид 10%/понятията са взаимозаменяеми, йодидът е йонното състояние на йода, когато елементарния йод, който е корозивен агент, се свърже с калия/. Използува се като дезинфектант, реактив за откриване на органични съставки/капнат в кисело мляко трябва да остане кафяв и да не променя цвета си в синьовиолетово/, зъбни процедури, в изготвянето на хитологични препарати, тест на  Schiller и др, профилактика на йод-недоимъчна гуша и кретенизъм и др. От 1920г. Луголовият разтвор/ЛР/ се дава като стандартна предоперативна подготовка при хирургични интервенция върху щитовидната жлеза, включително и при болест на Gravе/Базедова болест/. Йодид съществува и като сатуриран разтвор на калиев йодид/SSKI/ и в таблетъчна форма.  Радиоконтрастните вещества като йопановата киселина и Амиодарон’а съдържат 75 и 320-370мг съответно. Контрастните вещества съдържащи йод се оказват и силни инхибитори на Дейодинази 1 и 2. Малко математика – 0,1-0,3мл/1 мл=20 капки/ от ЛР дава 12,5-37,5 мг йод/йодид. Две капки са 210 мкг. Готварска сол - 10 гр йодирана готварска сол  - съдържа 250 мкг йод. Внимание - Хималайската съдаржа 15-20 пъти по-малко! Йодът обаче може да предизвика хипотиреоидизъм, йод-индуциран подостър тиреоидит, йод-индуцирана гуша, както и хипертиреоидизъм.

           Постъпвайки в организма ЛР в рамките на 24-48 часа намалява тиреоидните хормони Т3, Т4, като вследствие на увеличеният ъптейк/увеличава интратиреоцитния йоден пул/, което потиска тиреоидната пероксидаза/ТПО – етап 2 и 3, виж горе!/ и  така намалявайки оксидацията и органификацията на тиреоидните хормони/ТХ/, Leung AM, Braverman LE. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(3):136–142/. Нещо повече, блокира се освобождаването на ТХ/ефект на Plummer/ - Paul T, Meyers B, Metabolism. 1988;37(2):121–124. doi: 10.1016/S0026-0495(98)90004-X. /. Механизмът може отчасти да се обясни с активирането на вещества като йодолактони и йодалдехиди, а те са посочени катоинхибитори на никотинамид аденин, ТПО, динуклеотидфосфот оксидазата, ТСХ индуцираният цикричен АМФ[Dugrillon A. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996;104(Suppl 4):41–45 ]. Когато даваме йод като супресор на тиреоидната функция ние разчитаме на реализацията на ефекта на Волф-Чайкоф. Той представлява бързо увеличаване интратиреоидта  йодна концентрация с последващо намаляване на хормоналната синтеза/в рамките на две денонощия/ [Wolff J, Chaikoff IL. Plasma inorganic iodide as a homeostatic regulator of thyroid function. J. Biol. Chem. 1948]. По принцип, това е авторегулационен механизъм, който нивелира продукцията на ТХ в денонощието спрямо различното количество доставян йод. Това е адаптационен механизъм при здравите хора. Дефектна авторегулация и ли отсъствие на такава, може да се очаква при предразположени пациенти, болни с автоимунен тироидит на Хашимото и при тези с Базедова болест/ББ/ след третиране с радиойод или след субтотална тиреоидектомия(Vagenakis AG, Braverman LE. Adverse effects of iodides on thyroid function. Med. Clin. North Am. 1975;59(5):1075–1088.). Избягването от феномена на Волф-Чайкоф се свързва с намаляване активността на йодната помпа/NIS/, оттук намаляване на интратиреоидната концентрация на йод с последствие възстановяване дейността на ТПО.[ Eng PH, Cardona GR, Endocrinology. 1999;140(8):3404–3410]. Други автори посочват механизма на избягването като обичаен при йодна терапия на Базедова болест[Emerson CH, Anderson AJ, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975;40(1):33–36.] Друго обяснение на Волф-Чайков – междинен продукт йодолипид,  2–IHDA/2-йодохексадеканал/, образуван във фоликуларния лумен от високото съдържание на йод, инхибира експресията и/или активността на двойната оксидаза/DUOX 1,2/, ТПО и тиреоглобулина остро, намалявайки органификацията и синтеза на ТХ. Механизъм на Плъмър – излишъкът от йод потиска протеолизата и йодирането на тиреоглобулина/ТГ/ и експресията на МСТ 8/монокарбоксилен транспортьор 8/, което намалява освобождаването на ТХ. Избягване от Волф-Чайкоф – хроничния излишък от йод инхибира експресията на йодната помпа, насърчава експресията на мРНК-то и и разграждането на протеини, регулира и стабилизира PDS/ген отговорен за синдром на Пендред, сензоневрална загуба на слух, счита се за замесен в автоимунната тиреоидна болест/и намалява нивата и активността на DEHAL/йодотирозин дехалогеназа/ и мРНК на дейодиназа тип 1 и така нормализира нивото на вътреклетъчния йод/ CHARLES H. EMERSON, ARLENE J.. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 40, Issue 1, 1 January 1975, Pages 33–36/

       По отношение на дозите и продължителността на прием, използувани за лечение на хипертиреоидизъм се представя долната таблица:

                                              

Дозите са за 70 кг индивид

    В нашия случай се дават 30 капки дневно, което прави 3150мкг йод дневно или 1,5 мл Луголов разтвор или 187,5 мг йод/йодид на фона на 20мг Метизол. Защо няма ефект след шест седмици? Ако изключим некорекност в приема от субективен характер, остава да приемем, че или не се е развил ефектът на Волф-Чайков или се е развил, а след това се е осъществило избягване от него.

Takata et al./Clin. Endocrinol. (Oxf). 2010;72(6):845–850/ Дават комбинация на метимазол с ЛР/50мг дневно/ до осем седмици на 32 пациенти. От тях 11 избягват от ефекта на Волф-Чайков, 3-ма въобще не го развиват, но останалите нормализират ТХ. В друго проучване пациенти с лека форма на ББ, получават ЛР по 50-100мг/д и ремисията след 12 месеца е сходно с това при самостоятелна нискодозова терапия с Метизол/Uchida T, Goto H, Endocrine. 2014;47(2):506–511. doi: 10.1007/s12020-014-0171-8./. Налага се становището, че колко често и колко рано ще се избяга от феномена на Волф-Чайков не може да се прогнозира. Друг пример – обсервационно проучване в Япония засягащо дълготрайно лечение с ЛР в комбинация с тиреостатик установи, че 29 от 44 пациенти/66%/ са отлично контролирани с 100мг дневно ЛР дневно/без тиреостатик/ в продължение на седем години!/Okamura K, Sato K, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99(11):3995–4002. doi: 10.1210/jc.2013-4466/ В поредно проучване от 21 пациенти с хипертиреоидизъм с даването на йодид, хормоналните нива са започнали да се покачват след три седмици при някои, но при други са останали нормални и след 6 седмици.[ Philippou G, Koutras DA, Clin. Endocrinol. (Oxf). 1992;36(6):573–578. doi: 10.1111/j.1365-2265.1992.tb02267.x.].

     Другият феномен установен при нашата болна, липсата на ефект върху кръвоснабдяването на жлезата - Plummer регистрира 75% намаление в смътността свързана с тиреоидектомия ако ЛР е използуван предоперативно[Plummer HS. The value of iodine in exopthalmic goiter. J. Iowa. Med. Soc. 1924;14:66–73.]. Намаляването на кръвния ток в тиреоидеята се свързва с 60% редукция на системния васкуларен ендотелен растежен фактор и с 50% редукция на интерлевкин 16.[Huang SM, Liao WT, World J. Surg. 2016;40(3):505–509. doi: 10.1007/s00268-015-3298-8./. Плътността на микросъдовото русло оценено с ултразвук показва намаление на кръвния ток 10 дни след 10 капки дневно йодид, 74,7 спрямо 54,4 мл/мин, а имунохистохимията доказва намалена експресия на CD34[Erbil Y, Ozluk Y, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92(6):2182–2189. doi: 10.1210/jc.2007-0229.]. Защо липсва и този ефект, не срещнах обяснение. Долу са показани ултразвуковите образи от юли и съответно ноември на пациентката:

а) Ехография от първия преглед 20.07.2023г. Умерено изразена дифузна хомогенна хипоехогенност, „тиреоиден ад“, увеличени размери напречен и предно-заден 43/34мм, огромен истмус/средната снимка/- 16,3 мм

б) Контрола от ноември 2023г. – увеличени размери ЛЛ - 28/29/53,3мм, на снимката ляв лоб и надлъжен размер горната. Кръвоснабдяването „на око“ е още по-увеличено!?!

Обобщение: Скъпи колеги, публикувам натоящата презентация с цел да допълня знанията ни за лечението на едно нерядко заболяване на щитовидната жлеза. Терапията с йод при хипертиреоидизъм в моето обучение фигурираше единствено по отношение на радиойодтерапия при рецидивиращи случаи на болест на Грейвс/Базедов/ или токсичен аденом/мултинодозна токсична гуша, което е в компетенцията на колегите радиолози. С този случай искам да напомня на ендокринологичната общност, че терапията с йод може да бъде допълнение към тиреостатичната терапия при резистентни случаи на тиреотоксикоза при хипертиреоидизъм. За съжаление съмненията ми за некоректен прием на Луголов разтвор/а може би и двата тиреостатика?/оставят един нежелан привкус. Но кой и къде верифицира случаите с резистентност към лечението с токсохимически анализ!?! Оставям на вас горното познание да бъде имано предвид, ако срещнете подобен случай.

Отнасяния 1. Lugol’s solution and other iodide preparations: perspectives and research directions in Graves’ disease Jan Calissendorff 1,2 and Henrik Falhammar Endocrine. 2017; 58(3): 467–473. Published online 2017 Oct 26. doi: 10.1007/s12020-017-1461-8

2. Ендокринология и болести на обмяната, 1998г. под редакцията на проф. Боян Лозанов

*останалите референции фигурират в презентацията