Инхибитори
на натриево-глюкозния ко-транспортьор тип 2
/ SGLT2 – инхибитори/.
Обзор и клиничен опит.
Захарният диабет е заболяване с
епидемични размери. За 2015 г. засегнатите в света са били 415 млн, а в Европа
56 млн. души. В България за същата година, заболелите се оценяват на 500
хиляди/8,4% от населението/ и 10,3% през
2016 г. по IDF Atlas. В САЩ пациентите със захарен диабет са били
29,1 млн през 2015г., а разходите за тях през 2012 се оценяват на 245 млрд USD/1/.
Паралелно
с увеличение на заболеваемостта не спира процеса по създаването на нови
лекарствени молекули за лечението му, атакуват се различни патогенетични
механизми/фиг.1/ 2/
Фиг. 1
Настоящата статия
обръща внимание на най-новия клас перорални медикаменти за лечение –
инхибиторите на натриево-глюкозния ко-транспортьор тип 2, за кратко наричани SGLT2-i. Сравнени са трите представителя
на групата одобрени за използване в България с насоченост мощност на
хипогликемизиращият ефект, допълнителни ползи(телесно тегло, инсулинова
резистентност, кардиопротекция, нефропротекция), странични ефекти, „парадокса” в
действието им и клиничен опит. Също
така, статията има за цел запознаването на специализиращите Ендокринология с
този клас медикаменти, показания/противопоказания при прилагането им, очакваеми
ефекти върху гореспоменатите показатели, както и да балансира мнението на
специалистите, при тези, при които е нужно!
На таблица 01 са показани различните фармакокинетични и фармакодинамични характеристики, като освен разликите в максималното количество нереабсорбирана глюкоза/дозозависимо/ и преимущественото излъчване през урината на Dapagliflozin, останалите показатели са сходни.
На таблица 01 са показани различните фармакокинетични и фармакодинамични характеристики, като освен разликите в максималното количество нереабсорбирана глюкоза/дозозависимо/ и преимущественото излъчване през урината на Dapagliflozin, останалите показатели са сходни.
Табл. 01
По селективност на свързване със SGLT2 към SGLT1, медикаментите се подреждат така: Empagliflozin – 2500, Dapagliflozin
– 1200, Canagliflozin
– 250. Има ли тази селективност значение за хипогликемизиращия/глюкозуричния
ефект, телесното тегло, Т/Р ефект или плазмената глюкоза на гладно/ПГГ/?
Отговорът е не.
На фиг.2 и фиг.3
е даден схематично механизма на действие на медикаментите от този клас. Обект
на действие са SGLT2
са разположени в S1 и S2 сегмента
на проксималния тубул на апикалната мембрана. Те са
висококапацитетни и нискоафинитетни с предназначение обратна резорбция на
натрий и глюкоза от първичния филтрат. Осъществяват 90% от реабсорбцията.
Останалите 10% са предмет на действие на SGLT1, които се намират в S3 сегмента и са нискокапацитетни и високоафинитетни. Медикаментите от
горепосочената група блокират SGLT2 и така
възпрепятствайки обратната резорбция, увеличават излъчването на глюкоза с
урината. От 160-180 грама глюкоза в първичната урина на ден, вместо почти
всичката да се реабсорбира, се отделят до
100 грама дневно в крайната урина. С оглед на така изложения механизъм
на действие следва да се предположи, че:
действието е независимо от
наличието или липсата на инсулин, че действието е независимо от
инсулинова резистентност, че е независимо и от състоянието на бетаклетъчната функция, а като
краен резултат ще има налице дълготрайна ефикасност. Или, поне така би ни се искало.
Фиг.2 (Nauck MA. Drug Design, Development
and Therapy.2014:8:1335-1380)
Фиг.3 (Nicholas
(Cole) Helbling PharmD, BCPS. Sodium glucose
co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors – Moving Beyond Targets, Sanford
Medical Center Fargo)
Често избягвана
тема от апологетите на този клас е пропускането на страничен и необяснен ефект
– реактивно/?/ неколкократно повишение на глюкагона с непренебрежима
гликогенолиза, която специално при Дапаглифлозина се оценява на 35 гр глюкоза
де ново на ден!(Merovci A., Solis-Herera C., Daniele G. et al, Dapagliflozin improves
muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production, JCI January 27, 2014)
По отношение на изразеност на действието
през денонощието – Т/Р ефект, дефиниран като какъв процент от максималното
действие/глюкозурия/ на медикамента се запазва непосредствено преди приема на
следващата таблетка: на първо място е Dapagliflozin с около 30%,
останалите два препарата са с силно намалено/3-4 пъти/ действие след 12-я час и
почти нулев Т/Р на 24-я. Проучването е върху опитни животни - мишки/3/фиг.4
Фиг.4
След проучванията DCCT и UKPDS основен маркер за цялостен
гликемичен контрол е един от крайните продукти на неензимното гликиране –
гликирания хемоглобин. Ето
какви резултати следва да се очакват: според някои проучвания Canagliflozin/300мг/ намалява
показателя с 1,17%, а 100 мг с 0,91%(4a), Empagliflozin – 25
мг с 0,85%(0,71-0,99) и 10 мг – 0,74%(0,59 – 0,88)(4b), Dapagliflozin/5мг/ – 0,54%, а 10 мг
– с 0,66%(4c). Резултатите са спрямо плацебо, в
условията на монотерапия, при стартови гликиран хемоглобин 8% и проследяване
24-26 седмици./табл.1/
Табл.1
В
метаанализ на 38 проучвания/5/, резултатите
по отношение на ефикасност за горните три медикамента са следните: Canagliflozin 300 мг – 0,86%(0,76-0,96), 100 мг – 0,76%(0,66-0,86), Dapagliflozin 10 мг
– 0,66%(0,58-0,74), 5 мг
– 0,56%(0,44-0,64),
Empagliflozin 25 мг
– 0,66%/0,56-0,76/ и 10 мг – 0,60%/0,50-0,70/. Резултатите са по отношение на
плацебо, с продължителност поне 24 седмици, като обаче освен като монотерапия в
някои проучвания има и други придружаващи антидиабетни медикаменти./табл.2/
Табл.2
Ефект върху телесното тегло: медикаментите от
групата намаляват статистически значимо теглото, което е повод да бъдат
предпочитани пред други, които са неутрални или го повишават, но първо, не
винаги се реализира този ефект, далеч не винаги става въпрос за метаболитно
значимо понижение на т.т./поне 5%!/, трето, отслабването е равномерно,
редуцирането на мастната тъкан не е само за сметка на висцералната/метаболитно
активната/, но и на общата, и четвърто, редукцията на тегло се преустановява,
въпреки непреставащата енергийна загуба през урината и даже теглото се
увеличава, въпреки добрият гликемичен контрол, както ще видим от клиничната
практика. В проучване Dapagliflozin/10мг/
води до редукция на т.т. с 2,65кг/бяла раса/, Canagliflozin/100мг/ - 2,3/бяла
раса/, Empagliflozin25мг/ - 2,0кг/бяла раса/, Стойностите са спрямо плацебо/6/. В друго проучванe/n=406/ Dapagliflozin добавен към
Метформин, намалява средно т.т. с 3,55 кг, при изходен ИТМ 31-32кг/кв. м., като
29% редуцират с поне 5% теглото си. Проследяването е 4 години и постепенно
ефектът се изгубва, но дори и в края на периода остана статистически значимо/7/.
Canagliflozin
в друго
проучване/1856 пациенти, 52 седмици/ 100, 300 мг срещу Sitagliptin добавен към Мetfomin и сулфонилурея, пациентите едновременно достигащи
стойности на гликиран хемоглобин под 7% и загуба на телесно тегло с поне 5% са 18,9%, 18,3% и 5,7% респективно./8/. Еmpagliflozin 10/25 мг/3300 пациенти, две кохорти образувани не по
прилаганата доза, а по времетраене на проследяване - 12 и 24
седмици/ намалява т.т. с 1,7 и 1,9 кг спрямо плацебо, талията се редуцира с 1,3см,
/1,4-2,1/, а тоталните масти с 0,3%/9/
По отношение на плазмената глюкоза на
гладно(ПГГ). Dapagliflozin/n=485, 24 седмици, HbA1c 7-10%/ намалява ПГГ спрямо
плацебо с 1,1ммол/л/(+-0,23) и 1,34ммол/л(+-0,22) при съответно 5 и 10 мг дневно, с
незначителни различия при сутрешeн
спрямо вечерен прием/10/. Empagliflozin/1403
уч., 52 седм., ИТМ – под 22 до над 25 и под 45, Гликиран Хб 7-10%/, 10 мг
редуцират ПГГ с 1,15 до 1,48 ммол/л, а 25 мг с 1,43 до 1,64ммол/л./11/. Липсва плацебо група. Canagliflozin/469 уч., 52 седм, HbA1c 7-10%/ понижава ПГГ с 1,2 и
1,9 ммол/л с 100 и 300 мг съответно спрямо плацебо./12/
Малко
изследвания са провеждани за оценка на влиянието на медикаментите върху
инсулиновата резистентност. Най-подробното проучване в тази насока е върху
мишки, с 3-4 пъти по-кратък плазмен полуживот на медикаментите, в дозировки 0,1
до 3 и от 1 до 10 мг/кг т.т. за Dapagliflozin и
съответно
Cana- и
Empagliflozin.
В него Dapagliflozin
намалява плазмения инсулин/AUC/ ng.h/ml три пъти спрямо
плацебо, а другите два препарата с около 1,8 пъти./3/.фиг.5
Фиг.5
Проучване върху хора/n=18/ с използване на еугликемична
хиперинсулинемична кламп техника показва 9% намаление на инсулина на гладно и
18% повишаване на утилизацията на инсулин в хода на теста/очувствява
напречнонабраздената мускулатура!/, 30 дни след дневен прием на Dapagliflozin 10 мг/13/ Налице са данни за увеличаване
на ендогенната чернодробна продукция/част от метаболитна адаптация?/ под
влияние на препарата, като не всички проучвания споделят увеличеният глюкагон като единствена причина за този
страничен ефект. Положително влияние върху инсулиновата чувствителност може да
се допусне дори само следвайки логиката на последствията от редукцията
общата/висцералната мастна тъкан, която би имала толкова по-голямо клинично значение
, колкото по-манефестно е намалението на телесното тегло. Засега не е известен
допълнителен механизъм. В контекста на гореказаното, в проучване Canagliflozin и Glimepirid, добавени към Metformin водят до различен
резултат по отношение на адипокини и проинфламаторните цитокини. В групата на Canagliflozin лептинът намалява с
25%, адипонектинът се повишава с 17%(това
повишава инсулиновата чувствителност!),
намалява IL-6(намалява
се инсулиновата резистентност),
но увeличава
с 7% TNF-алфа(увеличава се инсулиновата резистентност) в сравнение с Glimepirid. Останалите изследвани
маркери като VCAM-1, CRP, MCP-1, PAI-1 не се различават
в двете групи(200 уч.,
52 седм)/14/
По отношение на страничните ефекти –
съвременните антидиабетни медикаменти задължително преминават през проучване
доказващо поне кардионеутралност, а още по-добре превъзходство по 3/5/ точков
МАСЕ. В този аспект изключително вълнение предизвика проучването EMPAREG – OUTCOME/15/,
отнасящо се до позитивните ефекти на Емпаглифлозин върху сърдечната
заболеваемост и смъртност и изстреля препарата с „едни гърди” напред пред
конкурентите от класа, а и пред останалите групи антидиабетни средства.
Категоричните резултати по 3 точковия МАСЕ – сърдечносъдова смъртност,
миокарден инфаркт и инсулт с 19% намаление, само СС смъртност 18%,
хоспитализациите по повод сърдечна недостатъчност с 35% и смърт по всякакви
причини с 32%, са наистина впечатляващи. Това, което често се пропуска е, че
медикаментът няма отношение към инфарктите и инсултите. Разбивката по точките
на значими остри сърдечносъдови събития/МАСЕ/ е, че инсултите са несигнификантно
повишени, а
инфарктите несигнификантно статистически понижени. Нефропротекцията е недвусмислена
обаче: намалява с допълнителни 40% албуминурията/на фона на АСЕ/АРБ!. Не
повлиява случаите с новопоявила се албуминурия, но намалява с 33% риска от
поява или от влошаване на съществуващо бъбречно заболяване, намалява и случаите с
удвояване на серумния креатинин с 44%.
Реализиран бе и CANVAS/R/16/. Тука бяха отчетени
по-скромни резултати 14% намаление на композитен показател – случаите със
сърдечна недостатъчност, нефатален инфаркт и инсулт- 3 МACE, а по отношение на нефропротекцията
е използван дипломатичния израз „възможни ползи” с 27% намаление на случаите с
прогресия на албуминурията, както и намаление с 40% на един композитен
показател – случаите с 40% редукция в гломерулна филтрация/ГФ/, преминалите на
диализно лечение и смърт от бъбречни причини. Неприятен страничен ефект беше
установен по време на проучването – случаите с ампутации предимно на палец на
крака или на ниво метатарзални кости са били увеличени с 97%. Това, за щастие
на медикамента, беше опровергано в последващото real life проучване OBSERVE-4D.
Третият конкурент е в проучването DECLARE-TIMI, което се очаква да завърши
април 2019 г. Но е редно да се спомене
1,5 г.
траело проучване с обнадеждаващи резултати в Швеция/17/, обхванало с 21 758
участници, 2013-2014г, с цел – обща смъртност, хипогликемия и СС заболявания,
където болните са рандомизирани на Dapagliflozin/n=4444/ и ДПП-4 инхибитор от една
страна с/у инсулин от друга/. Резултат: 49% по-нисък риск от фатално и
нефатално ССЗ за Dapagliflozin
и редукция в обща смъртност с 56%, докато ДПП 4 инх е редуцирал само общата
смъртност.
Странични ефекти: За
целия клас – метаанализ/18/ на 52 клинични проучвания, от които 11 на Canagliflozin, 21 на Dapagliflozin, 18 на Empagliflozin, едно на Luseogliflozin и едно на Ipragliflozin, проследени от 24 до
160 седмици с 36 689 участници установи: Canagliflozin, Dapagliflozin
и Empagliflozin/монотерапия/ са свързани с повишен риск от
генитални инфекции/ГИ/ в сравнение с РВО, както следва: от 3.21 (95% CI 2.08-4.93) за Dapagliflozin 2.5 mg до 5.23 (95% CI 3.86-7.09) за Canagliflozin 300 mg.
Пикочни инфекции: значително повишен риск само за Dapagliflozin 10 мг спрямо PBO (OR 1.28,
95% CI 1.06-1.54). Значително по-нисък риск на Empagliflozin спрямо Dapagliflozin(OR 0.79, 95% CI 0.64-0.97).
Пикочо-половите инфекции се появяват в първите 24-26 седмици и намаляват с
течение на времето.
Empagliflozin - по-ниската доза
увеличава с почти 20% пикочните инфекции, а 25 мг дневно са неутрални/?!/ Респектиращото
повишение на гениталните инфекции за жени за 10 и 25 мг/д и е съответно 3,6 и
4,26 пъти. Мъжкият пол е по-засегнат- съответно
на двете дози, увеличението е 7,75 пъти на 10 мг дневно и „само” четирикратно увеличение на по-голямата
доза./19/. Табл.3
Странични ефекти
|
РВО /n=995/
|
Empagliflozin
10 mg
|
Empagliflozin
25 mg
|
Пикочни инфекции
|
7,6%
|
9,3%
|
7,6%
|
Ген. гъбични инф. Ж
|
1,5%
|
5,4%
|
6,4%
|
Инфекции ГДП
|
3,8%
|
3,1%
|
4,0%
|
Полакиурия
Дехидратация
|
1,0%
1,3%
|
3,4%
2,8%
|
3,2%
2,8%
|
Дислипидемия
|
3,4%
|
3,9%
|
2,9%
|
Артралгия
|
2,2%
|
2,4%
|
2,3%
|
Ген. гъб. Инф. М
|
0,4%
|
3,1%
|
1,6%
|
Гадене
|
1,4%
|
2,3%
|
1,1%
|
Табл. 3
По отношение на костното
здраве за някои от препаратите вече има данни, че не са неутрални към него. За
лидера от този клас в България, а и в Европа – Dapagliflozin/102 седмици, 10мг дневно, n=182,
55-75 г.в.Ж, 30-75 М/ е установено следното: ако клирънсът е нормален, не се
регистрира промяна нито в КМП, нито в
маркерите за костна резорбция, а регистрираните фрактури са колкото в плацебо
групата. Коренна промяна настъпва ако клирънсът е намален и е между 30 и 60
мл/мин: 5мг – 6% фрактури, 10мг – 9,4% фрактури, а РВО – 0%!(20)
За Canagliflozin освен за
регистрирания страничен ефект с учестени ампутации(отхвърлени впоследсвие в OBSERVE 4D!) с 97%! - 6.3 с/у 3.4 случая на 1000 пациенто-години; HR 1.97), в CANVAS са регистрирани и повишена честота на фрактурите - 4% срещу с/у 2,6%, предимно жени, дозо-независимо, равномерно по горен и
долен крайник. (N.B. В Не-CANVAS проучвания честотата на ампутациите не е повишена - 1,7% с/у 1,5% Canagliflozin с-у не-Canagliflozin!).
Установява се и повишено ниво на паратхормона – в около половината случаи е с
30% по-висок, и имаме – малко, но значимо намаление в КМП на total hip, но не и на шийка, гръбнак или предмишница(21)
. Обяснението:
медикаментът намалява фосфатурията, повишава се фосфатемията, а това от своя
страна предизвиква отделяне на паратхормон от ПЩЖ и на FGF-23 от остеоцитите. Двата хормона обаче, имат
противоположни ефекти върху образуването на 1,25 дихидрокси витамин Д с
непредсказуемост в крайния резултат.
Затова
е редно да се спазват инструкциите за дозиране и евентуално спиране на
препаратите съобразно актуалната гломерулна филтрация – Dapagliflozin спира се при клирънс под 60мл/мин, Empagliflozin – може да се дава до 45мл/мин/ако е дозата е била
25мг се намалява на 10мг при ГФ 45-60/ Спира се при клирънс под 45! Canagliflozin не се започва под 60 мл/мин, но се дава до 45
мл/мин, ако при стартирането на лечението клирънсът е бил над 60 мл/мин.
Макар и рядко са описани и AKI/остро бъбречно увреждане/, ARF/остра бъбречна недостатъчност или намаление в ГФ с
повече от 50%. В проучване с Canagliflozin/n=4994/ и плацебо/n=1583/ са регистрирани пет случая на 100мг/дневно и четири на 300мг/д. Dapagliflozin/5936/, плацебо/3403/ - един случай с 2,5мг и един
на 5 мг/дневно и Empagliflozin/8400/,
плацебо/4676/ - девет случая на 10мг и десет на 25 мг/дневно./22/
Не бива да се забравя и възможността за диабетна кетоацидоза/
включително и еугликемична/. В условията на относителен и най-вече при
абсолютен инсулинов дефицит, създаването на енергиен такъв с предизвиканата от
медикаментите от групата глюкозурия, логично отклонява обмяната към кетогенеза
като резервен енергетичен източник. До края на 2016 г. за Canagliflozin са докладвани 214 случая с ДКА. 63 от при
пациенти с тип1 ЗД, 113 с тип 2 ЗД. Начало на проява – от третия ден до 12-я
месец. 33 от случаите са в рамките на първия месец. Dapagliflozin – 90 случая. 19 при тип 1 ЗД, 20 в рамките на
първия месец, три смъртни случая. Empagliflozin – 51 случая, 11 с тип 1 ЗД, два смъртни случая/23/. Честототата на ДКА при болни със ЗД-тип 2: CANVAS за 100, 300мг Canagliflozin и
контролите е респективно 0,5, 0,8 и 0,2 на 1000 пациенто-години. За Empagliflozin в EMPA-REG Outcome честотата на ДКА е по-малка от 0,1%. Същият процент се отнася и за Dapagliflozin при 17 150 пациента - в DECLARE.
Обобщение: По сила на хипогликемизиращ ефект Canagliflozin e първи дори и с по-ниската си дозировка. С
дозировките си налични в България от 10 мг - Empagliflozin изглежда с известно предимство пред Dapagliflozin. Ефект върху телесно тегло в низходящ ред – Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin. Инсулинова резистентност – недостатъчно
налични проучвания. Известно предимство на Dapagliflozin? Плазмена глюкоза на гладно – несигнификантни
различия между трите медикамента. Сърдечно-съдови ползи – в низходящ ред Empagliflozin,
Canagliflozin, Dapagliflozin. Нефропротекция
– в низходящ ред – Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin. Странични ефекти – пикочни инфекции в низходящ
порядък по честота – Dapagliflozin, след него с несигнификантни различия са останалите
два препарата. Генитални инфекции в низходяща честота – Canagliflozin,
Empagliflozin, Dapagliflozin. Безопасност:
Canagliflozin
– фрактури!. Dapagliflozin – фрактури
при неспазване на инструкциите за приложение/клирънс под 60 мл/мин/. ДКА – по
честота Canagliflozin е първи, но по смъртни случаи
при ДКА в низходящ ред са Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin.
Парадоксът – защо SGLT2-i блокират само 30-50% от бъбречната глюкозна
реабсорбция?/24/. Количеството на нереабсорбираната глюкоза под
действието на различните SGLT2-I варира от 60-100 гр/ден максимум, при ежедневно филтрирани 160-180 гр. In
vitro – 100% блокаж!
Установено е следното:
·
Големи
различия между фармакодинамика/ФД/ при сходни дози, при сходна структура и фармакокинетика/ФК/.
·
Драстично
разминаване м/у плазмена концентрация/Ср/ и глюкозурично д-е.
·
Никаква
връзка м/у свободната част на медикамента/която се филтрира/ и глюкозуричния
ефект, както между нея и елиминираното количество с урината/по принцип
клирънсът е нисък!/
·
Без
връзка между селективността и глюкозуричния
ефект.
·
Без
други Ко-транспортьори за Glu и Na+.
·
Без
активни метаболити
На фиг.6 са показани фармакокинетични и съответните им
фармакодинамични криви при терапевтични и надтерапевтични/40 пъти над
терапевтичните/ на Емпаглифлозин, където се вижда, че увеличението в 10-ки пъти
на дозата води до удължаване на ефекта, но не и до увеличение на количеството
нереабсорбирана глюкоза.
Фиг.6
ВЪЗМОЖНИ ОБЯСНЕНИЯ
1. Допълнителна активна секреция към филтрацията.
Създаване на съвсем различна локална С в сравнение с плазмената. Защо не
блокира 100%? – секреция под S1 и S2?
2. Задръжка на медикамента в тубулната клетка и
блокиране на транспортьора отвътре?
3. Дълго Т1/2
на блокиране?
4. Още по-високи концентрации ин виво/по-висока
експресия/, отколкото ин витро за 100% блокаж?
5. Активна обратна реабсобция – корелира със слабата елиминация, но не и с
мощния и продължителен ефект на фона на ниска
Ср, освен ако не настъпва блокаж на Ко-транспортьора
вътреклетъчно.
ОБОБЩЕНИЕ – въз основа на ФК/ФД може да се каже, че механизмът
на действие е свързан със секреция и/или активна реабсорбция в проксималния
тубул + дълъг полуживот на връзка/инхибиране/ на SGLT2.
Използването на белязан медикамент ще
осветли ролята на относителния принос на ГФ от една страна и секреция/реабсорбция
от друга!
Клиничен опит. През клиниката по Ендокринология и болести на обмяната към ВМА-София, за 16 седмици(първо полугодие на 2018 г.) преминаха общо 786 болни, от тях със ЗД - 379/48%/, от тях на инсулинолечение бяха 153/40,4% от болните с диабет/, на перорална терапия – 226(59,6/% от диабетно болните), като на SGLT2 инхибитор – 87(22,9% от диабетно болните, като са включени и случаи и на едновременна инсулинова терапия!). От поставените на SGLT2 инхибитор 23 души(табл.4) бяха вече на такова лечение в рамките на различни комбинации. Ако се вземат предвид комбинациите, на които са били болните преди включването на SGLT2- инхибитор и на комбинациите, на които са след включването му, могат да се изброят 14 варианта! След включването е: с Metformin – 13 пациенти, с Metformin и CУП – 8 пациенти, с инсулин, Metformin и СУП – един, и един с DPP-ІV инхибитор. Припципът на подбор е случаен, по последователност на приемането. От тях жени - 8 и мъже – 15. Средна възраст – 55,7/38 до 67/. Използваният глифлозин е Dapagliflozin, като само пациенти номер 5 и 22 са на Empagliflozin. Проследени са следните показатели – гликиран хемоглобин, телесно тегло, албуминурия, креатининов клирънс/изчислен по MDRD/, наличие на ацетон в урината. Измерен е С-пептида, като със символ /+-/ е обозначен относителен инсулинов дефицит, дефиниран като стойности на показателя в долна четвърт на нормата при едновременно измерена кръвна захар между 8 и 15 ммол/л, а с /++/ наднормени стойности. При всички случаи с поява на химична кетоза е дадена и давността на диабета в графа „забележки” и пак там резултата от машинното изследване на урината за наличие на бактерии. Проследяването на болните е между три и тридесет месеца, средно 13,4 месеца.
Резултатите: по
отношение на гликирания хемоглобин – девет души(39,1% от изследваните) повишават HbA1c средно с 0,48%(0,14-1,39),
един не променя изходния и тринадесет(56,5%)
подобряват показателя средно с 0,90%(0,04-1,67).
Разгледани по субгрупи с изходен
гликиран под 7%, между 7 и 8%, от 8 до 9% и над 9% се получава следния резултат
– І-ва група: шестима, като петима от
тях повишават показателя средно с 0,42%/от 0,18 до 0,68/, а един го намалява с
0,27%. ІІ-ра група – петима с разнопосочни данни, при трима гликираният хемоглобин намалява
средно с 0,44%/с 0,04 до 0,76/, а при двама се повишава средно с 0,35%, ІІІ-а група – четирима, като доминира
понижението: трима понижават показателя средно с 0,96%/ 0,14-1,39/, а един го
влошава с 1,39% и
група ІV – осем души – решително доминира намалението/шестима/ средно с 1,2%(от 0,17 до 1,76), един стационира и един се влошава с 0,14%.
По отношение на телесното тегло: от 23-ма
проследени десет(45,4%) показват повишение в т.т. средно с 3 кг/от 0,2 до 10/, един не променя теглото, за
един няма данни и останалите – 11/47,8%/ намаляват т.т. средно с 3,8 кг(от 0,1 до 13,8). Трима/2, 9, 16-и/ намаляват гликирания
хемоглобин, но увеличават теглото, а 21-и увеличава гликирания, но намалява
телесното тегло. Четирима/17,4%/ намаляват теглото си с поне 5%!
Албуминурия: седем(31,8%) са с микроалбуминурия. От тях четирима намаляват албуминурията средно
с 25мг/л(от
10,6 до 77,4) или с 42,7% средно, като или я нормализират
или стойността е много близо до нормата, трима влошават показателя средно с
41,5 мг/л оставайки в зоната на микроалбуминурията и един демонстриращ
микроалбуминурия липсваща при инициирането на лечението с SGLT2
– инхибитора.
По
отношение на клирънса: 13 пациента/56,5%/, повишават показателя средно с 10,46 мл/от 0,4 до 31,7/, при останалите 10/43,5%/
клирънсът намалява средно с 14 мл/мин/от 1,9 до 31,4/, което представлява
сериозно разминаване по отношение на обявеното намаление в гломерулната
филтрация в първите няколко седмици. Прави впечатление и разминаването в ефекта
в положителното повлияване по отношение на албуминурията с паралелно влошаване
на клирънса/болни 5 и 19/, както и обратното – сигнификантното влошаване на
албуминурията се съпровожда с макар и немаркантно повишение на клирънса –
случаи 13, 14 и 22. Пациент 21 влошава и двата показателя на фона на
глифлозина.
Хиперкетонемия – 2 пациенти се представят
с ацетон в урината(от
следи до 2+)
при включването на SGLT2-i и седем/30,4%/ при контролното постъпване. Четирима са с относителен инсулинов
дефицит по горепосочените критерии, трима не влизат в определението/по
презумпция недостатъчно претенциозно и чувствително/, но също са с кетоза –
болни 6, 13 и 18, а въпреки явния инсулинов дефицит пациент 17 е без кетонемия.
Огромното болшинство с химична кетоза са с давност на заболяването поне 10
години.
Общо погледнато, само петима(4, 6, 12, 18-и и 20-и – 21,7%)са с еднопосочни положителни резултати по
проследените критерии – намаление в гликирания Хб, редукция в тегло,
албуминурия, увеличение на креатининовия клирънс. При останалите имаме
разнопосочност в различни варианти. Само четирима/17,4%/ постигат целевите нива
на НbА1с – 9, 15, 16-и
и 20-и пациент, като 9-и обаче демонстрира химична кетоза. Други трима(1, 7,
8) повишават показателя, но
бидейки с добър първоначален, остават в целевата зона за отличен контрол.
Изводи: За включването на SGLT2-
инхибитори трябва да се
имат предвид при всички случаи на недостатъчно добър гликемичен контрол. Засега
само Empagliflozin е с предимство при налична сърдечна недостатъчност. Медикаментите от
групата са с умерено глюкозопонижаващо действие, със своите странични ефекти и
не правят чудеса. Хипогликемизиращият ефект е по-убедителен с нарастването на
началния гликиран хемоглобин. Нелогично е даването им при наличие на отличен
гликемичен контрол/НвА1с под 7%/с оглед постигането редукция на т.т. примерно.
Може да се опита включване на мястото на друго антидиабетно средство от тройна/четворна комбинация, разчитайки на повлияване на неповлиян дотогава изразен патогенетичен
механизъм – случаи 2 и 5, където Dapagliflozin заменя Liraglutid и инсулин и
съответно Lixisenatid от комбинация с инсулин, СУП и Metformin.
Да
се спазват указанията за Дапаглифлозин
по отношение на гломерулната филтрация и да не се дава при клирънс под 60
мл/мин – липса на ефект или влошаване на гликемичния контрол – случаи 6, 12, 22
и 23, както и увеличение на фрактурния риск!
Ефектът върху теглото е преувеличен. На
практика само четирима/8, 12, 15, 18/ намаляват метаболитно значимо теглото с
поне 5%. 10-ма дори го покачват.
Обявеният ефект върху клирънса не се
потвърждава – при седем/30,4%/ същият намалява с повече от 10%! Логично е
проследяването му във времето.
Ефектът върху микроалбуминурията е
разнопосочен.
Пикочните инфекции в проследената кохорта
са с висока честота, но са леки – четирима/12, 18, 17, 20/ са с безсимптомна бактериурия/17,4%/ при
включване на глифлозина, но при липса на бактерии в урината при контролното
постъпване, и обратно на горецитираните проучвания – ниска честота на половите
инфекции - един с кандидозен колпит – 4,3%./пациент
5/
Остава отворен въпросът дали е коректно
назначаването на този тип препарати при относителен инсулинов дефицит на фона
на липса на инсулиново лечение.
Книгопис
1. ADA
Diabetes Care 2013;36:1033-1046
2. DeFronzo RA. Diabetes
2009;58:773-7958/фиг. 1/
3. Atsuo T., Toshiyuki T., Masanori Y, Masakazu I, Eiji K. Characterization and comparison of SGLT2-I in
pharmacokinetics, pharmacodynamics and pharmacological effects. Journal of Pharmacological Sciences Volume 130(131), Issue 3, March 2016, Pages
159-169(198-208) part 1(2)
4. A) Ferrannini E., Weng J., Eilbracht J. et al. Diabetes
care.2010;33:2217-24/ ; B) Roden M. MD,
Ramos MD S. J., Salsali A. MD et al. Lancet Diabetes
Endocrinology.2013;1(3):208-219/; C) Stenlof
K., Cefalu WT, Kim KA, et al. Diabetes Obes
Metab.2013:15(4):372-82
5. Cruz J. L., PharmD, BCPS, and Summers K., PharmD Candidate
Pharmacy Times, Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors for
Treating Type 2 Diabetes, NOVEMBER 18,
2016/фиг.2.1/
6. OhkuraT. Ipragliflozin: A novel sodium-glucose cotransporter
2 inhibitor developed in Japan World J Diabetes. 2015
Feb 15; 6(1): 136–144.
7.
Foster M., Digital Content Editor, Schieszer J., MA, Weight Loss With Dapagliflozin Maintained at 4 Years, Endocrinology Advisor, June 06, 2015,
8.
SchernthanerG.F. J.
, Davidson J. A., Jodon H. et al. Canagliflozin provides greater attainment
of both HbA1c and body weight reduction versus sitagliptin in patients with
type 2 diabetes, Postgraduate Medicine, DOI: 10.1080/00325481.2016.1210988
9.
Neeland
I. J. , McGuire
D. K., Chilton
R. , Crowe S., Lund S. S. , Hans J. , Woerle U. C. B. and Johansen O. E. , Еmpagliflozin reduces body weight and indices of
body distribution in patients with type 2 diabetes mellitus, Diab Vasc Dis Res. 2016 Mar; 13(2): 119–126. Published
online 2016 Feb 12.
10. Ferrannini
E., Ramos S., Salsali A., Tang W., List J. (2010) Dapagliflozin
monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by
diet and exercise. Diabetes Care 33: 2217–2224.
11. Shiba T., Ishii S. , Okamura T., Mitsuyoshi R., Pfarr E. , Koiwai K. , Efficacy and safety
of empagliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: A
sub-analysis by body mass index and age of pooled data from three clinical
trials,
Diabetes Research and
Clinical Practice, Volume 131, September 2017, Pages 169-178
12. Wilding J. P. H., Charpentier 1 G., Hollander P., Gonzalez-Galvez G., Mathieu C., Vercruysse F., Efficacy
and safety of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus
inadequately controlled with metformin and sulphonylurea: a randomised trial, International journal of CLINICAL
PRACTICE
13. Merovci A., Solis-Herrera C.,
Daniele G., Eldor R., Fiorentino V.,
Tripathy D., Xiong
J., Perez
Z, Norton
L., Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances
endogenous glucose production JCI, January 27, 2014
14. Garvey W. T., Gaal L. V., Leiter L. A. , Vijapurkar U., List J., Cuddihy R., Ren J.,
Davies M. J.,, Effect of Canagliflozin versus
Glimepirid on adipokines and proinflamatory biomarkers in type 2 diabetes, Metabolism Volume 85, August 2018, Pages 32-37
15. Zinman
B., M.D., Wanner C., MD, Lachin J. M., Sc. D., Fitchet D. MD, Blumhki E., Ph.D.
et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128, November 26, 2015
16. Neal B. M.B., Perkovic V., Mahaffey KW,
Fulcher G., Erondu N., Shaw W., et al. N Engl J Med 2017;
377:644-657, August 17, 2017
17. Nyström T, Bodegard J., Natanson D., Thuresson M.,
Norhammar A., Eriksson JW, Novel oral
glucose‐lowering drugs are associated with lower risk of all‐cause mortality, cardiovascular events and severe
hypoglycaemia compared with insulin in patients with type 2 diabetes Diabetes Obes Metab. 2017
Jun;19(6)
