Случай на тиреотоксикоза при автоимунна тиреоидна болест с първична резистентност към тиреостатици и приложение на йод съдържащи препарати като тиреосупресивни средства

 

           Настоящата презентация се отнася за рядък случай на Базедова болест с първична резистентност към различни групи тиреостатични медикаменти и изискваща приложението на високи дози йод като алтернативно лечение за нормализиране на функцията на щитовидната жлеза.

Въведение: Автоимунно заболяване на щитовидната жлеза/ЩЖ/е описано за първи път от Graves още през 19-и век, а подробното описание е извършено от Карл Адолф Фон Базедов през 1840г. Това е най-честата форма на тиреотоксикоза, резултат е на хипертиреоидизъм, засяга всяка възраст с пик между 20 и 40 годишна възраст, преимуществено засягаща женския пол в съотношение към мъжете 6:1, а над 40 г.в. 4:1. Обикновено е с хронично рецидивиращ ход, но има и преходни форми. Ако автоимунната тиреоидна болест е под формата на автоимунен тиреоидит/Хашимото/, тогава вариантите са различни – еутиреоидизъм, хипотиреоидизъм без прогрес, хипотиреоидизъм с прогрес, тиреотоксикоза/Хашитоксикоза/, тиреотоксикоза редуваща се с хипотиреоидизъм, както и различен процент самоизлекуване.

Етиология и патогенеза: Генетични, хормонални, възрастови причини. Особено значение имат генетичните, които могат да се унаследят както по рецесивен, така и по доминантен път. В HLA хаплотипа се отбелязват B8/DR5 за бялата раса и В35/DR12 за японците. Екзогенни фактори като стрес, вирусни, бактериални инфекции с пряк/непряк ефект върху Тh, Ts, с различни патогенетични механизми като молекулярна мимикрия, суперантигенна стумулация на автореактивни Т лимфоцити, индукция на аберантна експресия на епитопи от HLA – 2 клас в тиреоцитите. За развитието на заболяването значение имат Fas и FasL, както и тяхното разположение/тиреоцит – лимфоцит/. Fas е член на фамилията TNF-R, които съдържат вътреклетъчен „домейн на смъртта“ и може да отключи процеса на клетъчната апоптоза – програмираната клетъчна смърт. FasL/лиганда/ е член на съответната TNF цитокинова фамилия. При стартиране на автоимунния процес участват различни субпопулации на Т хелпери. При доминиране на Тh1/предимно клетъчен имунитет/ следва индукция на Fas експресията и ако той се намира на тиреоцита се стига до неговата смърт/апоптоза/ и хипотиреоидизъм. Ако Fas е върху лифоцита, умира той и автоимунният процес затихва. При Тh2 доминиране/предимно хуморален имунитет/, имаме производство на антитела – ТСХ рецепторни антитела със стимулиращ, блокиращ, неутрален тип или някакъв микс от тях. Ако са блокиращи се стига до атрофия на ЩЖ и отново хипотиреоидизъм. При стимулиращи или преобладаващо стимулиращи имаме хипертиреоидизъм/Базедова болест, но в 10% от случаите Базедов се съчетава с хипофункция, поради блокиращи антитела!/.

Тиреоидни хормони, значение, синтез, регулация: Тиреоидните хормони имат директен ефект върху оксидативните процеси и клетъчния метаболизъм във всички тъкани, върху развитието на редица органи и системи – мозък, скелет, сърце, хемопоеза, другите ендокринни жлези, както и индиректен ефект чрез потенцирането ефекта на катехоламините и симпатикуса, най-силно изразен по отношение на миокарда и скелетната мускулатура. Ефективният хормон е Т3, който действа чрез своя ядрен рецептор и стимулира ДНК транскрипцията, както и транслацията на информация чрез иРНК и рибозомите. Засягат се всички обменни процеси – протеиносинтеза, симпатикус, енергетична обмяна и калоригенеза, въглехидратна обмяна/регулира резорбцията, утилизацията на глюкоза в тъканите, стимулира синтеза на гликоген в черния дроб и мускулите/, стимулация на синтеза и разграждане на мастите в черен дроб и мастни депа, влияят върху водноелектролитното равновесие и метаболизма на витамини и пигменти. Синтезът преминава през три етапа: първи – натрупване на йода/а/ и синтез на тиреоглобулина/б/ в тиреоцита чрез натриево-йодния симпортер/йодна помпа/, активен процес, енергетично зависим; тиреоглобулина се синтезира от есенциалните градиенти – тирозин и три монозахарида/маноза, фукоза и галатоза/ по повърхността на ендоплазматичния ретикулум и апарта на Голджи. През втория етап натрупаният йод се окислява до елементарен под въздействие на тиреоидната пероксидаза/ТПО/ и водороден прекис, след което се свързва с феноловият пръстен на тирозиловите радикали от 1б етап образувайки моно – и дийодтирозин и това се извършва в самата тиреоглобулинова молекула. По времето на третия етап моно и дийодтирозините се кондензират до трийодтиронин и тетрайодтиронин/тироксин/. Реакцията отново изисква участието на ТПО, кислород, стимулира се от пероксиди, йод, а се инхибира от тиосулфат и др. Дневно се отделят около 100мкг тироксин и 10мкг Т3. В периферията Т4 се метаболизира до Т3. Разграждането се извършва под въздействието на дейодинази 1 и 2 до Т2 , Т1 и Т0. 70-80% от Т4 се дейодира на 5-а и 5’ позиция до Т3 и обратен Т3/неактивен/ съответно/дейодиназа тип 1/. Тип 2 действа в хипофизата и действува главно на 5’ позиция. Регулацията се извършва на принципа на обратната връзка – повишаването на Т3 в мозъка потиска ТРХ от хипоталамуса и секрецията на ТСХ от хипофизната жлеза, и обратно - намалението му стимулира ТРХ ,  ТРХ стимулира мощно ТСХ, който чрез рецептора си на повърхността на тиреоцита, предизвиквайки редица вътреклетъчни трансформации и така се активира синтезата на тиреоидни хормони. Така, съвсем накратко, си позволявам да припомня тези основни неща. По всеки от горните въпроси е писано изключително много, но целта на презентацията не е такава, затова я представям в този си синтезиран вид, за да не предизвика разводняване и отклоняване от основната цел декларирана по-горе!

       И така, дневните нужди от йод се оценяват на около 150мкг, за бременни и кърмачки дозата е 200-250мкг. Дефицит възниква при под 90-100мкг дневно. Счита се, че максималното количество, което може да понесе щитовидната жлеза дневен прием е 1100мкг. Но да се има превид, че при прием над 500мкг дневно в условията на ендемичен дефицит, подлежащ автоимунен терен или мултинодозни промени, може да се стигне до повишена секреция.

        Случаят: Първи преглед 25.07.23г. Отнася се за жена на 27 години, която по повод подуване в областта на гушата видимо от 5 метра изследвала щитовидни хормони с резултат данни за дълбоко потиснат ТСХ. Установено повишено АН до 170 САН при ускорен пулс, Преди година консултирана с ендокринолог и предписано Аку тирокс/не уточнява мл, /при ТСХ-под 0,004!?!/, Л-тироксин/не уточнява мкг/ и Пропицил 1т. Проблемите според родителя са с давност 2-3 години. До преди година е била с болестно затлъстяване 140кг, което драстично започнало да намалява в последните месеци. От една седмица е на Пропицил 2х1т. ФА - майка с Базедова болест оперирана 2005, на заместително лечение, сестра с автоимунен тиреоидит/не се уточнява фаза/ МЗ - не съобщава ГА - две раждания със секцио Цезареа/2900, 3500/, редовен МЦ – от юли 2023г.

Статус: т.т.- 55кг, ръст – 168см, АН-112/83, П- 130 уд/мин/прав. ритъм, Грефе , Мьобиус - отр., Щелваг – полож. Видимо увеличение на жлезата от 5 метра с деформация на шията, плътноеластична консистенция. Ситен тремор на пръстите на горните крайници.

ЕхоКГ - ДЛ силно увеличен, неравни, разслоени контури, дифузно хомогенна изразена хипоехогенност, силно увеличен кръвоток дифузно/тиреоиден ад/, 43/34мм, ЛЛ - идем, 35/30мм, истмус - 16,3мм Заключение: Категорични данни за ДТЗ по типа на АТБ - ББ/Базедова болест/

Параклиника: от 16- и юни: ТСХ под 0,004/0,3-4,2/, ФТ4-90,4/до 22/, ТАТ-норма, МАТ - над 600/до 34/.

06.07.23г. – ТСХ под 0,004/0,3-4,2/, ФТ4 – 71,43/12-22/

 

25.07.23г. – първи преглед, използумат се данни от 6-и. Увеличава се дозата на Пропицил на 9т/д. Дадени препоръки да изследва ТСХ рецепторни антитела/ТРАК/! Да изследва АСАТ, АЛТ и ПКК след 20 дни!

Назначено лечение: Пропицил 3х3т за 20 дни след което намаление през 7-10 дни. Контролен ФТ4 след 20 дни. Селен като имуномодулатор и възстановен ББ – Бизопролол – 5мг/д

След 20 дни/8-и август/ контролен ФТ4 – над 100пмол/л/12-22/,  ПКК, трансаминази –б.о.  ТСХ рецепторни антитела – над 40 МЕ/л/до 1,75/. Повишава се дозата на Пропицил на 14 табл/дневно.

09.09.2023г. – ФТ4-над 100/до 22/, ФТ3-над 50/3,2-6,8/, ПКК – б.о. Извършва се смяна на Пропицил с Метизол в съответната доза – 14т/д/70мг/

09.10.203г. ФТ4 – над 100, ФТ3-над 50/същите референтни стойности/ ПКК – б.о. Оставят се 20 мг Метизол и се добавя Луголов разтвор 3х10 капки дневно

24.10.23г. – ФТ4-над100, ФТ3 –над 50пмол/л

03.11.23г. – ФТ4-над 100, ФТ3 – над 50пмол/л

13.11.2023г. – Смяна на лабораторията! Резултати след четири седмици Метизол 4т и 30 капки дневно Луголов разтвор ФТ4 – 6,8нг/дл/0,7-1,48/, ФТ3-30,33пг/мл/1,7-3,7/

27.11.23г. Резултати след шест седмици Метизол 4т и 30 капки дневно Луголов разтвор – ФТ4-7,95/0,7-1,48/, ФТ3 – 28 пг/мл/1,7-3,7/. Периферните хормони се появявят в конкретни стойности, но прави впечатление различната възможност на метода на новата лаборатория. Докато първата лаборатория не конкретизира нива при над 5 пъти над горната референтна стойност, втората го прави, но разликата с горниците остава в над 5 съотношение за ФТ4, а откриващата способност за ФТ3 е до 7,3 пъти над горната референтна стойност за първата лаборатория, като от втората отношението към горницата е още по-голямо. Т.е., може да се приеме, че липсва какъвто и да било ефект от комбинираното тиреостатично лечение. Извършена контролна ехография на жлезата – липсва промяна в находката и което е за отбелязване, няма промяна и във васкуларизацията, а Луголовият разтвор се дава от 1920 година като средство за предоперативна подготовка именно да я намали, за да се избегне интраоперативното кървене!!! Пациентката е със синусова тахикардия 126уд/мин на фона на 5мг Бизопролол – дозата на бета блокера е удвоена. Липсата ефект от тиреостатици и Луголов разтвор пося съмнения за коректността за приема на медикаментите и предложих на родителя изследване за йодурия под друг предтекст. Идеята беше приета, но така и не се стигна до реализацията и, а болната не се яви след последния даден срок от две седмици, който дадох преди извършване на оперативна интервенция като лечение на заболяването.

За йода – Луголовият разтвор е създаден от френския лекар Jean Guillaume August Lugol през , 1829г, първоначално като средство за лечение за туберкулоза. Представлява воден разтвор на елементарен йод 5% и калиев йодид 10%/понятията са взаимозаменяеми, йодидът е йонното състояние на йода, когато елементарния йод, който е корозивен агент, се свърже с калия/. Използува се като дезинфектант, реактив за откриване на органични съставки/капнат в кисело мляко трябва да остане кафяв и да не променя цвета си в синьовиолетово/, зъбни процедури, в изготвянето на хитологични препарати, тест на  Schiller и др, профилактика на йод-недоимъчна гуша и кретенизъм и др. От 1920г. Луголовият разтвор/ЛР/ се дава като стандартна предоперативна подготовка при хирургични интервенция върху щитовидната жлеза, включително и при болест на Gravе/Базедова болест/. Йодид съществува и като сатуриран разтвор на калиев йодид/SSKI/ и в таблетъчна форма.  Радиоконтрастните вещества като йопановата киселина и Амиодарон’а съдържат 75 и 320-370мг съответно. Контрастните вещества съдържащи йод се оказват и силни инхибитори на Дейодинази 1 и 2. Малко математика – 0,1-0,3мл/1 мл=20 капки/ от ЛР дава 12,5-37,5 мг йод/йодид. Две капки са 210 мкг. Готварска сол - 10 гр йодирана готварска сол  - съдържа 250 мкг йод. Внимание - Хималайската съдаржа 15-20 пъти по-малко! Йодът обаче може да предизвика хипотиреоидизъм, йод-индуциран подостър тиреоидит, йод-индуцирана гуша, както и хипертиреоидизъм.

           Постъпвайки в организма ЛР в рамките на 24-48 часа намалява тиреоидните хормони Т3, Т4, като вследствие на увеличеният ъптейк/увеличава интратиреоцитния йоден пул/, което потиска тиреоидната пероксидаза/ТПО – етап 2 и 3, виж горе!/ и  така намалявайки оксидацията и органификацията на тиреоидните хормони/ТХ/, Leung AM, Braverman LE. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(3):136–142/. Нещо повече, блокира се освобождаването на ТХ/ефект на Plummer/ - Paul T, Meyers B, Metabolism. 1988;37(2):121–124. doi: 10.1016/S0026-0495(98)90004-X. /. Механизмът може отчасти да се обясни с активирането на вещества като йодолактони и йодалдехиди, а те са посочени катоинхибитори на никотинамид аденин, ТПО, динуклеотидфосфот оксидазата, ТСХ индуцираният цикричен АМФ[Dugrillon A. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996;104(Suppl 4):41–45 ]. Когато даваме йод като супресор на тиреоидната функция ние разчитаме на реализацията на ефекта на Волф-Чайкоф. Той представлява бързо увеличаване интратиреоидта  йодна концентрация с последващо намаляване на хормоналната синтеза/в рамките на две денонощия/ [Wolff J, Chaikoff IL. Plasma inorganic iodide as a homeostatic regulator of thyroid function. J. Biol. Chem. 1948]. По принцип, това е авторегулационен механизъм, който нивелира продукцията на ТХ в денонощието спрямо различното количество доставян йод. Това е адаптационен механизъм при здравите хора. Дефектна авторегулация и ли отсъствие на такава, може да се очаква при предразположени пациенти, болни с автоимунен тироидит на Хашимото и при тези с Базедова болест/ББ/ след третиране с радиойод или след субтотална тиреоидектомия(Vagenakis AG, Braverman LE. Adverse effects of iodides on thyroid function. Med. Clin. North Am. 1975;59(5):1075–1088.). Избягването от феномена на Волф-Чайкоф се свързва с намаляване активността на йодната помпа/NIS/, оттук намаляване на интратиреоидната концентрация на йод с последствие възстановяване дейността на ТПО.[ Eng PH, Cardona GR, Endocrinology. 1999;140(8):3404–3410]. Други автори посочват механизма на избягването като обичаен при йодна терапия на Базедова болест[Emerson CH, Anderson AJ, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975;40(1):33–36.] Друго обяснение на Волф-Чайков – междинен продукт йодолипид,  2–IHDA/2-йодохексадеканал/, образуван във фоликуларния лумен от високото съдържание на йод, инхибира експресията и/или активността на двойната оксидаза/DUOX 1,2/, ТПО и тиреоглобулина остро, намалявайки органификацията и синтеза на ТХ. Механизъм на Плъмър – излишъкът от йод потиска протеолизата и йодирането на тиреоглобулина/ТГ/ и експресията на МСТ 8/монокарбоксилен транспортьор 8/, което намалява освобождаването на ТХ. Избягване от Волф-Чайкоф – хроничния излишък от йод инхибира експресията на йодната помпа, насърчава експресията на мРНК-то и и разграждането на протеини, регулира и стабилизира PDS/ген отговорен за синдром на Пендред, сензоневрална загуба на слух, счита се за замесен в автоимунната тиреоидна болест/и намалява нивата и активността на DEHAL/йодотирозин дехалогеназа/ и мРНК на дейодиназа тип 1 и така нормализира нивото на вътреклетъчния йод/ CHARLES H. EMERSON, ARLENE J.. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 40, Issue 1, 1 January 1975, Pages 33–36/

       По отношение на дозите и продължителността на прием, използувани за лечение на хипертиреоидизъм се представя долната таблица:

                                              

Дозите са за 70 кг индивид

    В нашия случай се дават 30 капки дневно, което прави 3150мкг йод дневно или 1,5 мл Луголов разтвор или 187,5 мг йод/йодид на фона на 20мг Метизол. Защо няма ефект след шест седмици? Ако изключим некорекност в приема от субективен характер, остава да приемем, че или не се е развил ефектът на Волф-Чайков или се е развил, а след това се е осъществило избягване от него.

Takata et al./Clin. Endocrinol. (Oxf). 2010;72(6):845–850/ Дават комбинация на метимазол с ЛР/50мг дневно/ до осем седмици на 32 пациенти. От тях 11 избягват от ефекта на Волф-Чайков, 3-ма въобще не го развиват, но останалите нормализират ТХ. В друго проучване пациенти с лека форма на ББ, получават ЛР по 50-100мг/д и ремисията след 12 месеца е сходно с това при самостоятелна нискодозова терапия с Метизол/Uchida T, Goto H, Endocrine. 2014;47(2):506–511. doi: 10.1007/s12020-014-0171-8./. Налага се становището, че колко често и колко рано ще се избяга от феномена на Волф-Чайков не може да се прогнозира. Друг пример – обсервационно проучване в Япония засягащо дълготрайно лечение с ЛР в комбинация с тиреостатик установи, че 29 от 44 пациенти/66%/ са отлично контролирани с 100мг дневно ЛР дневно/без тиреостатик/ в продължение на седем години!/Okamura K, Sato K, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99(11):3995–4002. doi: 10.1210/jc.2013-4466/ В поредно проучване от 21 пациенти с хипертиреоидизъм с даването на йодид, хормоналните нива са започнали да се покачват след три седмици при някои, но при други са останали нормални и след 6 седмици.[ Philippou G, Koutras DA, Clin. Endocrinol. (Oxf). 1992;36(6):573–578. doi: 10.1111/j.1365-2265.1992.tb02267.x.].

     Другият феномен установен при нашата болна, липсата на ефект върху кръвоснабдяването на жлезата - Plummer регистрира 75% намаление в смътността свързана с тиреоидектомия ако ЛР е използуван предоперативно[Plummer HS. The value of iodine in exopthalmic goiter. J. Iowa. Med. Soc. 1924;14:66–73.]. Намаляването на кръвния ток в тиреоидеята се свързва с 60% редукция на системния васкуларен ендотелен растежен фактор и с 50% редукция на интерлевкин 16.[Huang SM, Liao WT, World J. Surg. 2016;40(3):505–509. doi: 10.1007/s00268-015-3298-8./. Плътността на микросъдовото русло оценено с ултразвук показва намаление на кръвния ток 10 дни след 10 капки дневно йодид, 74,7 спрямо 54,4 мл/мин, а имунохистохимията доказва намалена експресия на CD34[Erbil Y, Ozluk Y, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92(6):2182–2189. doi: 10.1210/jc.2007-0229.]. Защо липсва и този ефект, не срещнах обяснение. Долу са показани ултразвуковите образи от юли и съответно ноември на пациентката:

а) Ехография от първия преглед 20.07.2023г. Умерено изразена дифузна хомогенна хипоехогенност, „тиреоиден ад“, увеличени размери напречен и предно-заден 43/34мм, огромен истмус/средната снимка/- 16,3 мм

б) Контрола от ноември 2023г. – увеличени размери ЛЛ - 28/29/53,3мм, на снимката ляв лоб и надлъжен размер горната. Кръвоснабдяването „на око“ е още по-увеличено!?!

Обобщение: Скъпи колеги, публикувам натоящата презентация с цел да допълня знанията ни за лечението на едно нерядко заболяване на щитовидната жлеза. Терапията с йод при хипертиреоидизъм в моето обучение фигурираше единствено по отношение на радиойодтерапия при рецидивиращи случаи на болест на Грейвс/Базедов/ или токсичен аденом/мултинодозна токсична гуша, което е в компетенцията на колегите радиолози. С този случай искам да напомня на ендокринологичната общност, че терапията с йод може да бъде допълнение към тиреостатичната терапия при резистентни случаи на тиреотоксикоза при хипертиреоидизъм. За съжаление съмненията ми за некоректен прием на Луголов разтвор/а може би и двата тиреостатика?/оставят един нежелан привкус. Но кой и къде верифицира случаите с резистентност към лечението с токсохимически анализ!?! Оставям на вас горното познание да бъде имано предвид, ако срещнете подобен случай.

Отнасяния 1. Lugol’s solution and other iodide preparations: perspectives and research directions in Graves’ disease Jan Calissendorff 1,2 and Henrik Falhammar Endocrine. 2017; 58(3): 467–473. Published online 2017 Oct 26. doi: 10.1007/s12020-017-1461-8

2. Ендокринология и болести на обмяната, 1998г. под редакцията на проф. Боян Лозанов

*останалите референции фигурират в презентацията

                     

СЛУЧАЙ НА ПРОЛАКТИНОМ – МИКРОАДЕНОМ С ИЗРАЗЕНА ОБЩОМОЗЪЧНА     И

 ЛОКАЛНОКОМПРЕСИВНА СИМПТОМАТИКА

   

      Определение: Пролактин секретиращ тумор на хипофизата. Съставлява над 50% от всички ХФ аденоми. клинично изявен – 1/5000 население,  клинично неизявен 20% от инциденталомите на ХФ. Соматомамотрофен хормон отделян от лактотрофните клетки в заднолатералната част на аденоХФ със следните действия: в/у млечната жлеза и лактацията, в/у репродуктивните процеси, стимулира белтъчния синтез, стимулира липогенезата, понижава въглехидратния толеранс, стимулира хондрогенезата, засилва процесите на зимен, сън, гнездене, майчин инстинкт  у птиците/1/

    Морфология - микроаденоми – 65% главно Ж, 20-40 г. възраст, рядка прогресия на р-рите - макроаденоми - 35%, главно М, 40-60 г. възраст, локално агресивни/1/

Етиология - моноклонални – след мутация на ras протоонкогена, по-рядко мутации засягащи alfa-PKC, P-53 и др./1/

     Патогенеза - Секрецията на Прл се регулира от допамин/PIF/-/; и /+/ от ТРХ,TSH, естрогени, невролептици, опиати, антиеметици и др./1/

Клиника – ЖЕНИ: Галакторея с/без аменорея, хиперпролактинемичен хипооваризъм, остеопения/остеопороза(хипоестрогенемия!), хиперандрогенемия/делта 5 андрогени/ – хирзутизъм и затлъстяване/1/

    Случаят: Ж, 42г/април 2014г. Анамнеза: Оплаквания – няколкократни пристъпи на глад през денонощието, съпроводени със световъртеж, притъмняване пред очите и преминаващи след нахранване, галакторея, хипоменорея, наддаване на тегло  с  13 кг/4 месеца. ПЗ – първичен хипотиреоидизъм от 7 месеца, на заместително лечение с Левотироксин. ГА – 3 раждания, 2 спонтанни аборта. СТАТУС - ръст – 168см, т.т. – 68кг, Талия - 90 см, ИТМ – 23,9кг/кв.м. Бял дроб, сърце, корем, д. крайници – б.о.

      Изледвания: При постъпването -  повишен пролактин – 971мМЕ/л/до 500/ амбулаторно

При хоспитализация – пролактин 1024/до 500/, ТСХ – 2,32мМЕ/л/0,4-4,0/, ПКК, СУЕ, ОБ, албумин, креатинин, разгънат мастен профил – хипоалфалипопротеинемия/1,02ммол/л/, АСАТ, АЛАТ, билирубин, електролити – в норма. ГГТП – 97/до 50/ НОМА – IR=1,45, индекс за инсулином – 8,82. ЯМР на ХТ-ХФ област с контраст – в дясната половина на аденохипофизата се визуализира неясно дефинирана хипоинтензна зона суспектна за микроаденом – 3,9/2,3мм. Ехография на ЩЖ – нехомогенна хипоехогенност, до анехогенност на места, снижени обеми – 1,54 мл в дясно и 0,64мл в ляво. Д - АТБ, по типа на ТХ, атрофичен вариант. ЕхоКГ – нормални размери на сърдечните кухини, дебелина и кинетика на стените, ФИ-59%, интактен клапен апарат, запазена диастолна ф-я, перикард – б.о. Периметрии – концентрично стеснени.

        Заключение след първата хоспитализация – липсва потвърждение за хиперинсулинемия/инсулином, данни за микроаденом на ХФ секретиращ пролактин, с локалнокомпресивна симтоматика, включително върху зрителния нервен път.

        Назначено лечение с Каберголин 2х1/2 т. седмично и дехоспитализирана.

   Контроли от октомври 2014 – пролактин 225мМЕ/л, ТСХ – 8,15мМЕ/л, ЯМР – микроаденомът увеличава размерите си – 7,5/7,3мм! Актуализирана е дозата на Левотироксин’а.

      От втората хоспитализация януари 2015: Прл -163, ТСХ – 2,67, Ехо ЩЖ – виж горе + нодозна формация – солиден , хомогенен, изоехогенен възел 6,4/8,3/10,6мм.

ЕхоКГ – пролапс на ПМП с лекостепенна регургитация, останалото – б.о. Периметрии – концентрично стеснени с относително запазено централно зрение. Поради промени в сърдечните структури(около 18 мг кумулативна доза!?) Каберголин е сменен с Бромокриптин 2 х 1 т/дневно

       С оглед персистирането на общомозъчна и локалнокомпресивна симптоматика – оптикохиазмален синдром/двойно виждане/, цефалгичен синдром, аменорея, нарастване на формацията от контролния МРТ, се предприема оперативна  интервенция – ендоназална, транссфеноидална краниотомия с аденомектомия/юни 2015г/

       След операцията: Клиника при третата хоспитализация/юли 2015/: аменорея, полидипсия с полиурия до 16 л/анамнестично/ за 24 часа, силно главоболие с пулсиращ  или стрелкащ характер, изпотяване, топли-студени вълни, сърцебиене, изразена отпадналост. ПРМ – април 2015 г. Подобрено зрение.

       Параклиника: СУЕ – 47, 27мм, ОХ – 6,17ммол/л, Тг – 3,31ммол/л, ГГТП – 334, CRP – 34/до 5/, Clcr-88,4мл/мин. Хормонални изследвания: Прл-145, ФСХ – 7,1/0,6-9,5/, ЛХ-2,8/0,7-9,0/, Е2-522пмол/л/183-1759/, IGF-1 – 80,43/71-258/, АКТХ-2,7мМЕ/л/0,9-5,9/, сер. кортизол в 8 часа-39/260-720/, кортизол в 23 часа – 45нмол/л/50-350/, ТСХ-0,4, ФТ4-11,1/10,5-17,6/ на фона на заместителна терапия Еутирокс - 100мкг/д; ЯМР с контраст – С-е след ТСА, данни за възпаление на сфеноидалния синус в областта на пластиката на пода на села турцика. Ехография на коремни органи: увеличен черен дроб 160 мм по ДМКЛ, стеатозно променен, без огнищни лезии. Конкремент в жл. мехур – 11мм. Останалите – б.о. Консултация с офталмолог – папили витални, макули с рефлекс, съдове – б.о. ТОД – 17мм, ТОС – 15мм, ВОД и ВОС – 1,0.

         Резултат от теста с жадуване – отчетливо намаляване на диурезата в хода на теста/5 часа/, негативиране клирънса на свободната вода/-114,5/, съотношение уринен/ плазмен осмолалитет в края на теста над 2 (800/302,3)! - категорично отхвърлен безвкусен диабет.

        Обобщение след  третата хоспитализация:  постоперативен вторичен хипокортизолизъм, вторичен хипотиреоидизъм/освен първичния/, без данни за увреждане на гонадотрофите/трикратно над долна граница на референтните стойности Е2/, соматотрофите/нормален, макар и долнограничен IGF-1/ и на лактотрофите.

       С купиране на възпалителните промени/двойна АБТ/ и назначаването на заместителна терапия, първоначално с надфизиологични, след което с физиологични дози ГКС/5мг дневно Преднизон/, състоянието на болната рязко се подобри. Бе актуализирана дозата и на Левотироксина/целеви нива на ФТ4 – горна четвърт/. След изписването, поради оплакванията за продължаващ полидипсо-полиуричен синдром/5-6 л. дневно/, въпреки категоричните данни за липса на централен/ренален инсипиден диабет ,се назначи синтетичен вазопресин/Минирин/ в постепенно повишаваща се дозировка до максималната, съобразно оплакванията на болната. Контролно изследване на плазмен осмолалитет на фона на 0,6 мг Минирин показа диуреза от 2500мл, при Рosm-286,6мосм/л и отн. т. на урината 1020, без засилена натрийуреза-178ммол/л/40-220/ - не се потвърждава и дипсогенна форма на БД. Опитите да се спре доведоха рецидив в оплакванията, поради което приема на Минирин се възстанови. Във връзка с нормалните нива на ГТХ, относително добрите нива на Е2 и липсата на МЦ, се приложи стимулация на ХТ-ХФ-гонадната ос с Дидрогестерон в класическа дозировка 2х10мг 10 дни с поява на кървене, но след 30 дни с нормална продължителност и сила. Цел до 6 курса с оглед евентуално възстановяване  функцията на ХТ-ХФ-гонадната ос.

        При 4-тото постъпване/януари 2016/ пациентката съобщи за отзвучаване на полиурията след спиране на Минирин, също и за оплаквания подозрителни за хипоталамичен с-м/наддаване на тегло продължава/общо 19/, дясна хемицефалгия, пристъпи на глад неудовлетворени от хранене, ерозии в устната кухина/, както и за менопаузален синдром. Последното наложи попълване на въпросник по Kupermann с  резултат 42 точки – тежко протичащ климактеричен синдром. Това, както и липсата на ефект от Дуфастон след 2-ия и 3-ия курс, провокира съмнения за вторичен хипогонадизъм. С цел илюстриране на функционалните възможности на оста ХТ-ХФ-гонади, беше проведен тест с Клостилбегит. В продължение на 5 дни болната получаваше 2 х 1 т Кломид. Резултати: ФСХ преди курса – 7,72mME/ml/3,5-12,5/, ФСХ на 6-я ден – 7,4/3,5-12,5/

       Ерго, налице се оказа и вторичен хипогонадизъм! С оглед подобряване качеството на живот беше включен препарат с фитоестрогени – Феминорм Дуо 2х2 капс. за първите 14 дни и 2х1 след това. Поради липса на субективно подобрение на болната се предложи хормонозаместителна терапия с Фемостон конти – 1/5. Поради липса на сигнификантен ефект /36т./върху менопаузалните оплаквания, болната премина на Фемостон 2/10. Попълването на теста на Куперман на 5-я ден показа сбор от 15 точки.

      Наблюдава се временно частично възстановяване на кортикотрофната функция – контролен сутрешен кортизол декември 2015 – 142,34/39 предишно, при долна норма 260/ и 15,81 от януари 2016. Нивата на IGF-1 януари останаха същите – нормални долногранични. Освен отново концентрично стеснените периметрии в дясно, резултат от достатъчно дълго продължилият механичен натиск върху структурите, при болната бе регистрирано и силно намаление на костната и въздушната слухова проводимост от същата страна!?!  

        Заключение: Микроаденомите на ХФ могат да дадат богата симптоматика, като освен признаците характерни за хиперпролактинемията, могат да доведат и до локалнокомпресивни явления – в случая оптикохиазмален синдром с тежко увреждане на зрителните полета. Микропролактиномите могат да увеличават растежа си, въпреки ефективното лечение с ДА и поддържане на нормопролактинемия! Необясним полиуричнополидипсичен синдром постоперативно, персистиращ месеци след интервенцията и налагащ лечение със синтетичен антидиуретичен хормон с цел повишаване качеството на живот на пациента и спонтанно отзвучал. Каберголина може да увреди клапния апарат много преди съобщаваната кумулативна доза от 4 грама/2, 3/.

       С оглед гореказаното е задължително да се изследва пациента за възможните тропни дефицити и да се заместят оптимално; вторичните дефицити подлежат на динамично проследяване, поради възможно възстановяване/частично или пълно?/; да се подозират възпалителни усложнения и да се лекуват адекватно! По отношение на фертилитета/пациентката планираше бременност преди заболяването/ - усложняването с постоперативен вторичен хипогонадизъм лишава жената от тази възможност.

Книгопис

1.      1. Андреева М., Пролактин секретиращи аденоми. Пролактиноми., Ендокринология под редак-   цията на Лозанов Б. 1998 г., 207-211 стр.

 2.       Khare Sh., Anurag R. Lila,  Patil R.,  Phadke M., Kerkar Pr.,  Bandgar T, and Shah N.S., Long-term cardiac (valvulopathy) safety of cabergoline in prolactinoma,  Indian J Endocrinol Metab. 2017 Jan-Feb; 21(1): 154–159.doi:  10.4103/2230-8210.196010

 3.      Herring N, Szmigielski C, Becher H, Karavitaki N, Wass JA., Valvular heart disease and the use of cabergoline for the treatment of prolactinoma.  Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Jan;70(1):104-8. doi: 10.1111/j.1365-2265.2008.03458.x.

SGLT2 - инхибитори. Обзор и клиничен опит

Инхибитори на натриево-глюкозния ко-транспортьор тип 2

/ SGLT2 – инхибитори/. Обзор и клиничен опит.

      Захарният диабет е заболяване с епидемични размери. За 2015 г. засегнатите в света са били 415 млн, а в Европа 56 млн. души. В България за същата година, заболелите се оценяват на 500 хиляди/8,4% от населението/ и 10,3%  през 2016 г. по IDF  Atlas.  В САЩ пациентите със захарен диабет са били 29,1 млн през 2015г., а разходите за тях през 2012 се оценяват на 245 млрд USD/1/.

       Паралелно с увеличение на заболеваемостта не спира процеса по създаването на нови лекарствени молекули за лечението му, атакуват се различни патогенетични механизми/фиг.1/ 2/

        

             Фиг. 1                 

      Настоящата статия обръща внимание на най-новия клас перорални медикаменти за лечение – инхибиторите на натриево-глюкозния ко-транспортьор тип 2, за кратко наричани SGLT2-i. Сравнени са трите представителя на групата одобрени за използване в България с насоченост мощност на хипогликемизиращият ефект, допълнителни ползи(телесно тегло, инсулинова резистентност, кардиопротекция, нефропротекция), странични ефекти, „парадокса” в действието им и клиничен опит. Също така, статията има за цел запознаването на специализиращите Ендокринология с този клас медикаменти, показания/противопоказания при прилагането им, очакваеми ефекти върху гореспоменатите показатели, както и да балансира мнението на специалистите, при тези, при които е нужно!
 На таблица 01 са показани различните фармакокинетични и фармакодинамични характеристики, като освен разликите в максималното количество нереабсорбирана глюкоза/дозозависимо/ и преимущественото излъчване през урината на Dapagliflozin, останалите показатели са сходни. 

Табл. 01

      По селективност на свързване със SGLT2  към SGLT1, медикаментите се подреждат така: Empagliflozin – 2500, Dapagliflozin – 1200, Canagliflozin – 250. Има ли тази селективност значение за хипогликемизиращия/глюкозуричния ефект, телесното тегло, Т/Р ефект или плазмената глюкоза на гладно/ПГГ/? Отговорът е не.

      На фиг.2 и фиг.3 е даден схематично механизма на действие на медикаментите от този клас. Обект на действие са SGLT2 са разположени в S1 и S2 сегмента на проксималния тубул на апикалната мембрана. Те са висококапацитетни и нискоафинитетни с предназначение обратна резорбция на натрий и глюкоза от първичния филтрат. Осъществяват 90% от реабсорбцията. Останалите 10% са предмет на действие на SGLT1, които се намират в S3 сегмента и са нискокапацитетни и високоафинитетни. Медикаментите от горепосочената група блокират SGLT2  и така възпрепятствайки обратната резорбция, увеличават излъчването на глюкоза с урината. От 160-180 грама глюкоза в първичната урина на ден, вместо почти всичката да се реабсорбира, се отделят до  100 грама дневно в крайната урина. С оглед на така изложения механизъм на действие следва да се предположи, че:  действието е независимо от  наличието или липсата на инсулин, че действието е независимо от инсулинова резистентност, че е независимо и от състоянието на бетаклетъчната функция, а като краен резултат ще има налице дълготрайна ефикасност. Или, поне така би ни се искало.

Фиг.2 (Nauck MA. Drug Design, Development and Therapy.2014:8:1335-1380)

Фиг.3 (Nicholas (Cole) Helbling PharmD, BCPS. Sodium glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors – Moving Beyond Targets, Sanford Medical Center Fargo)

     Често избягвана тема от апологетите на този клас е пропускането на страничен и необяснен ефект – реактивно/?/ неколкократно повишение на глюкагона с непренебрежима гликогенолиза, която специално при Дапаглифлозина се оценява на 35 гр глюкоза де ново на ден!(Merovci A., Solis-Herera C., Daniele G. et al, Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production, JCI January 27, 2014)

    По отношение на изразеност на действието през денонощието – Т/Р ефект, дефиниран като какъв процент от максималното действие/глюкозурия/ на медикамента се запазва непосредствено преди приема на следващата таблетка: на първо място е  Dapagliflozin с около 30%, останалите два препарата са с силно намалено/3-4 пъти/ действие след 12-я час и почти нулев Т/Р на 24-я. Проучването е върху опитни животни - мишки/3/фиг.4

Фиг.4

     След проучванията DCCT и UKPDS основен маркер за цялостен гликемичен контрол е един от крайните продукти на неензимното гликиране – гликирания хемоглобин. Ето какви резултати следва да се очакват: според някои проучвания Canagliflozin/300мг/ намалява показателя с 1,17%, а 100 мг с 0,91%(4a),  Empagliflozin – 25 мг с 0,85%(0,71-0,99) и 10 мг – 0,74%(0,59 – 0,88)(4b), Dapagliflozin/5мг/ – 0,54%, а 10 мг – с 0,66%(4c). Резултатите са спрямо плацебо, в условията на монотерапия, при стартови гликиран хемоглобин 8% и проследяване 24-26 седмици./табл.1/

                 Табл.1

      В метаанализ на 38 проучвания/5/, резултатите по отношение на ефикасност за горните три медикамента са следните: Canagliflozin 300 мг – 0,86%(0,76-0,96), 100 мг – 0,76%(0,66-0,86), Dapagliflozin 10 мг – 0,66%(0,58-0,74), 5 мг – 0,56%(0,44-0,64), Empagliflozin 25 мг – 0,66%/0,56-0,76/ и 10 мг – 0,60%/0,50-0,70/. Резултатите са по отношение на плацебо, с продължителност поне 24 седмици, като обаче освен като монотерапия в някои проучвания има и други придружаващи антидиабетни медикаменти./табл.2/

                 Табл.2

          Ефект върху телесното тегло: медикаментите от групата намаляват статистически значимо теглото, което е повод да бъдат предпочитани пред други, които са неутрални или го повишават, но първо, не винаги се реализира този ефект, далеч не винаги става въпрос за метаболитно значимо понижение на т.т./поне 5%!/, трето, отслабването е равномерно, редуцирането на мастната тъкан не е само за сметка на висцералната/метаболитно активната/, но и на общата, и четвърто, редукцията на тегло се преустановява, въпреки непреставащата енергийна загуба през урината и даже теглото се увеличава, въпреки добрият гликемичен контрол, както ще видим от клиничната практика. В проучване Dapagliflozin/10мг/ води до редукция на т.т. с 2,65кг/бяла раса/, Canagliflozin/100мг/ - 2,3/бяла раса/, Empagliflozin25мг/ - 2,0кг/бяла раса/, Стойностите са спрямо плацебо/6/. В друго проучванe/n=406/ Dapagliflozin добавен към Метформин, намалява средно т.т. с 3,55 кг, при изходен ИТМ 31-32кг/кв. м., като 29% редуцират с поне 5% теглото си. Проследяването е 4 години и постепенно ефектът се изгубва, но дори и в края на периода остана статистически значимо/7/. Canagliflozin  в друго проучване/1856 пациенти, 52 седмици/ 100, 300 мг срещу Sitagliptin добавен към Мetfomin и сулфонилурея, пациентите едновременно достигащи стойности на гликиран хемоглобин под 7% и загуба на телесно тегло с поне 5%  са 18,9%, 18,3% и 5,7% респективно./8/. Еmpagliflozin 10/25 мг/3300 пациенти, две кохорти образувани не по  прилаганата доза, а по времетраене на проследяване -  12 и 24 седмици/ намалява т.т. с 1,7 и 1,9 кг спрямо плацебо, талията се редуцира с 1,3см, /1,4-2,1/, а тоталните масти с 0,3%/9/

      По отношение на плазмената глюкоза на гладно(ПГГ). Dapagliflozin/n=485, 24 седмици, HbA1c 7-10%/ намалява ПГГ спрямо плацебо с 1,1ммол/л/(+-0,23) и 1,34ммол/л(+-0,22) при съответно 5 и 10 мг дневно, с незначителни различия при сутрешeн спрямо вечерен прием/10/. Empagliflozin/1403 уч., 52 седм., ИТМ – под 22 до над 25 и под 45, Гликиран Хб 7-10%/, 10 мг редуцират ПГГ с 1,15 до 1,48 ммол/л, а 25 мг с 1,43 до 1,64ммол/л./11/. Липсва плацебо група. Canagliflozin/469 уч., 52 седм, HbA1c 7-10%/ понижава ПГГ с 1,2 и 1,9 ммол/л с 100 и 300 мг съответно спрямо плацебо./12/

       Малко изследвания са провеждани за оценка на влиянието на медикаментите върху инсулиновата резистентност. Най-подробното проучване в тази насока е върху мишки, с 3-4 пъти по-кратък плазмен полуживот на медикаментите, в дозировки 0,1 до  3 и от 1 до 10 мг/кг т.т. за Dapagliflozin  и  съответно Cana- и Empagliflozin. В него Dapagliflozin намалява плазмения инсулин/AUC/ ng.h/ml три пъти спрямо плацебо, а другите два препарата с около 1,8 пъти./3/.фиг.5

          Фиг.5

       Проучване върху хора/n=18/ с използване на еугликемична хиперинсулинемична кламп техника показва 9% намаление на инсулина на гладно и 18% повишаване на утилизацията на инсулин в хода на теста/очувствява напречнонабраздената мускулатура!/, 30 дни след дневен прием на Dapagliflozin 10 мг/13/ Налице са данни за увеличаване на ендогенната чернодробна продукция/част от метаболитна адаптация?/ под влияние на препарата, като не всички проучвания споделят увеличеният  глюкагон като единствена причина за този страничен ефект. Положително влияние върху инсулиновата чувствителност може да се допусне дори само следвайки логиката на последствията от редукцията общата/висцералната мастна тъкан, която би имала толкова по-голямо клинично значение , колкото по-манефестно е намалението на телесното тегло. Засега не е известен допълнителен механизъм. В контекста на гореказаното, в проучване Canagliflozin и Glimepirid, добавени към Metformin водят до различен резултат по отношение на адипокини и проинфламаторните цитокини. В групата на Canagliflozin лептинът намалява с 25%, адипонектинът се повишава с 17%(това повишава инсулиновата чувствителност!), намалява IL-6(намалява се инсулиновата резистентност), но увeличава с 7% TNF-алфа(увеличава се инсулиновата резистентност) в сравнение с Glimepirid. Останалите изследвани маркери като VCAM-1, CRP, MCP-1, PAI-1 не се различават в двете групи(200 уч., 52 седм)/14/

       По отношение на страничните ефекти – съвременните антидиабетни медикаменти задължително преминават през проучване доказващо поне кардионеутралност, а още по-добре превъзходство по 3/5/ точков МАСЕ. В този аспект изключително вълнение предизвика проучването EMPAREG – OUTCOME/15/, отнасящо се до позитивните ефекти на Емпаглифлозин върху сърдечната заболеваемост и смъртност и изстреля препарата с „едни гърди” напред пред конкурентите от класа, а и пред останалите групи антидиабетни средства. Категоричните резултати по 3 точковия МАСЕ – сърдечносъдова смъртност, миокарден инфаркт и инсулт с 19% намаление, само СС смъртност 18%, хоспитализациите по повод сърдечна недостатъчност с 35% и смърт по всякакви причини с 32%, са наистина впечатляващи. Това, което често се пропуска е, че медикаментът няма отношение към инфарктите и инсултите. Разбивката по точките на значими остри сърдечносъдови събития/МАСЕ/ е, че инсултите са несигнификантно повишени, а инфарктите несигнификантно статистически понижени. Нефропротекцията е недвусмислена обаче: намалява с допълнителни 40% албуминурията/на фона на АСЕ/АРБ!. Не повлиява случаите с новопоявила се албуминурия, но намалява с 33% риска от поява или от влошаване на съществуващо бъбречно заболяване, намалява и случаите с удвояване на серумния креатинин с 44%.

          Реализиран бе и CANVAS/R/16/.  Тука бяха отчетени по-скромни резултати 14% намаление на композитен показател – случаите със сърдечна недостатъчност, нефатален инфаркт и инсулт- 3 МACE, а по отношение на нефропротекцията е използван дипломатичния израз „възможни ползи” с 27% намаление на случаите с прогресия на албуминурията, както и намаление с 40% на един композитен показател – случаите с 40% редукция в гломерулна филтрация/ГФ/, преминалите на диализно лечение и смърт от бъбречни причини. Неприятен страничен ефект беше установен по време на проучването – случаите с ампутации предимно на палец на крака или на ниво метатарзални кости са били увеличени с 97%. Това, за щастие на медикамента, беше опровергано в последващото real life проучване OBSERVE-4D.

      Третият конкурент е в проучването DECLARE-TIMI, което се очаква да завърши април 2019 г. Но е редно да се спомене  1,5 г. траело проучване с обнадеждаващи резултати в Швеция/17/, обхванало с 21 758 участници, 2013-2014г, с цел – обща смъртност, хипогликемия и СС заболявания, където болните са рандомизирани на Dapagliflozin/n=4444/ и ДПП-4 инхибитор от една страна с/у инсулин от друга/. Резултат: 49% по-нисък риск от фатално и нефатално ССЗ за Dapagliflozin и редукция в обща смъртност с 56%, докато ДПП 4 инх е редуцирал само общата смъртност.

    Странични ефекти: За целия клас – метаанализ/18/ на 52 клинични проучвания, от които 11 на Canagliflozin, 21 на Dapagliflozin, 18 на Empagliflozin, едно на Luseogliflozin и едно на Ipragliflozin, проследени от 24 до 160 седмици с 36 689 участници установи: Canagliflozin, Dapagliflozin и Empagliflozin/монотерапия/ са свързани с повишен риск от генитални инфекции/ГИ/ в сравнение с РВО, както следва: от 3.21 (95% CI 2.08-4.93) за Dapagliflozin 2.5 mg до 5.23 (95% CI 3.86-7.09) за Canagliflozin 300 mg. Пикочни инфекции: значително повишен риск само за Dapagliflozin 10 мг спрямо PBO (OR 1.28, 95% CI 1.06-1.54). Значително по-нисък риск на Empagliflozin спрямо Dapagliflozin(OR 0.79, 95% CI 0.64-0.97). Пикочо-половите инфекции се появяват в първите 24-26 седмици и намаляват с течение на времето.

      Empagliflozin - по-ниската доза увеличава с почти 20% пикочните инфекции, а 25 мг дневно са неутрални/?!/ Респектиращото повишение на гениталните инфекции за жени за 10 и 25 мг/д и е съответно 3,6 и 4,26 пъти. Мъжкият пол е по-засегнат- съответно на двете дози, увеличението е 7,75 пъти на 10 мг дневно и  „само” четирикратно увеличение на по-голямата доза./19/. Табл.3

Странични ефекти	РВО /n=995/	Empagliflozin 10 mg	Empagliflozin 25 mg
Пикочни инфекции	7,6%	9,3%	7,6%
Ген. гъбични инф. Ж	1,5%	5,4%	6,4%
Инфекции ГДП	3,8%	3,1%	4,0%
Полакиурия Дехидратация	1,0%               1,3%	3,4%                2,8%	3,2%              2,8%
Дислипидемия	3,4%	3,9%	2,9%
Артралгия	2,2%	2,4%	2,3%
Ген. гъб. Инф. М	0,4%	3,1%	1,6%
Гадене	1,4%	2,3%	1,1%

Табл. 3

      По отношение на костното здраве за някои от препаратите вече има данни, че не са неутрални към него. За лидера от този клас в България, а и в Европа – Dapagliflozin/102 седмици, 10мг дневно, n=182, 55-75 г.в.Ж, 30-75 М/ е установено следното: ако клирънсът е нормален, не се регистрира промяна  нито в КМП, нито в маркерите за костна резорбция, а регистрираните фрактури са колкото в плацебо групата. Коренна промяна настъпва ако клирънсът е намален и е между 30 и 60 мл/мин: 5мг – 6% фрактури, 10мг – 9,4% фрактури, а РВО – 0%!(20)

         За Canagliflozin освен за регистрирания страничен ефект с учестени ампутации(отхвърлени впоследсвие в OBSERVE 4D!) с 97%! - 6.3 с/у 3.4 случая на 1000 пациенто-години; HR 1.97), в CANVAS са регистрирани и повишена честота на фрактурите - 4% срещу с/у 2,6%, предимно жени, дозо-независимо, равномерно по горен и долен крайник. (N.B. В Не-CANVAS проучвания честотата на ампутациите не е повишена - 1,7% с/у 1,5% Canagliflozin с-у не-Canagliflozin!). Установява се и повишено ниво на паратхормона – в около половината случаи е с 30% по-висок, и имаме – малко, но значимо намаление в КМП на total hip, но не и на шийка, гръбнак или предмишница(21)

.   Обяснението: медикаментът намалява фосфатурията, повишава се фосфатемията, а това от своя страна предизвиква отделяне на паратхормон от ПЩЖ и на FGF-23 от остеоцитите. Двата хормона обаче, имат противоположни ефекти върху образуването на 1,25 дихидрокси витамин Д с непредсказуемост в крайния резултат.

      Затова е редно да се спазват инструкциите за дозиране и евентуално спиране на препаратите съобразно актуалната гломерулна филтрация – Dapagliflozin спира се при клирънс под 60мл/мин, Empagliflozin – може да се дава до 45мл/мин/ако е дозата е била 25мг се намалява на 10мг при ГФ 45-60/ Спира се при клирънс под 45! Canagliflozin не се започва под 60 мл/мин, но се дава до 45 мл/мин, ако при стартирането на лечението клирънсът е бил над 60 мл/мин.

    Макар и рядко са описани и AKI/остро бъбречно увреждане/, ARF/остра бъбречна недостатъчност или намаление в ГФ с повече от 50%. В проучване с Canagliflozin/n=4994/ и плацебо/n=1583/ са регистрирани пет случая на 100мг/дневно и четири на 300мг/д. Dapagliflozin/5936/, плацебо/3403/ - един случай с 2,5мг и един на 5 мг/дневно и Empagliflozin/8400/, плацебо/4676/ - девет случая на 10мг и десет на 25 мг/дневно./22/

       Не бива да се забравя и възможността за диабетна кетоацидоза/ включително и еугликемична/. В условията на относителен и най-вече при абсолютен инсулинов дефицит, създаването на енергиен такъв с предизвиканата от медикаментите от групата глюкозурия, логично отклонява обмяната към кетогенеза като резервен енергетичен източник. До края на 2016 г. за Canagliflozin са докладвани 214 случая с ДКА. 63 от при пациенти с тип1 ЗД, 113 с тип 2 ЗД. Начало на проява – от третия ден до 12-я месец. 33 от случаите са в рамките на първия месец. Dapagliflozin – 90 случая. 19 при тип 1 ЗД, 20 в рамките на първия месец, три смъртни случая. Empagliflozin – 51 случая, 11 с тип 1 ЗД, два смъртни случая/23/. Честототата на ДКА при болни със ЗД-тип 2: CANVAS за 100, 300мг Canagliflozin  и контролите е респективно 0,5, 0,8 и 0,2 на 1000 пациенто-години.  За Empagliflozin в EMPA-REG Outcome честотата на ДКА е по-малка от 0,1%. Същият процент се отнася и за Dapagliflozin при 17 150 пациента -  в DECLARE.

        Обобщение: По сила на хипогликемизиращ ефект Canagliflozin e първи дори и с по-ниската си дозировка. С дозировките си налични в България от 10 мг -  Empagliflozin изглежда с известно предимство пред Dapagliflozin. Ефект върху телесно тегло в низходящ ред – Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin. Инсулинова резистентност – недостатъчно налични проучвания. Известно предимство на Dapagliflozin? Плазмена глюкоза на гладно – несигнификантни различия между трите медикамента. Сърдечно-съдови ползи – в низходящ ред Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin. Нефропротекция – в низходящ ред – Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin. Странични ефекти – пикочни инфекции в низходящ порядък по честота – Dapagliflozin, след него с несигнификантни различия са останалите два препарата. Генитални инфекции в низходяща честота – Canagliflozin, Empagliflozin, Dapagliflozin. Безопасност: Canagliflozin – фрактури!. Dapagliflozin – фрактури при неспазване на инструкциите за приложение/клирънс под 60 мл/мин/. ДКА – по честота Canagliflozin  е първи, но по смъртни случаи при ДКА в низходящ ред са Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin.

         Парадоксът – защо SGLT2-i блокират само 30-50% от бъбречната глюкозна реабсорбция?/24/. Количеството на нереабсорбираната глюкоза под действието на различните SGLT2-I варира от 60-100 гр/ден максимум, при ежедневно филтрирани 160-180 гр. In vitro – 100% блокаж!

      Установено е следното:      

·         Големи различия между фармакодинамика/ФД/ при сходни дози, при сходна структура и фармакокинетика/ФК/.

·         Драстично разминаване м/у плазмена концентрация/Ср/ и глюкозурично д-е.

·         Никаква връзка м/у свободната част на медикамента/която се филтрира/ и глюкозуричния ефект, както между нея и елиминираното количество с урината/по принцип клирънсът е нисък!/

·         Без връзка между селективността и глюкозуричния  ефект.

·         Без други Ко-транспортьори за  Glu и Na+.

·         Без активни метаболити

На фиг.6 са показани фармакокинетични и съответните им фармакодинамични криви при терапевтични и надтерапевтични/40 пъти над терапевтичните/ на Емпаглифлозин, където се вижда, че увеличението в 10-ки пъти на дозата води до удължаване на ефекта, но не и до увеличение на количеството нереабсорбирана глюкоза.

Фиг.6

ВЪЗМОЖНИ ОБЯСНЕНИЯ

1.      Допълнителна активна секреция към филтрацията. Създаване на съвсем различна локална С в сравнение с плазмената. Защо не блокира 100%? – секреция под S1 и S2?

2.      Задръжка на медикамента в тубулната клетка и блокиране на транспортьора отвътре?

3.       Дълго Т1/2  на блокиране?

4.      Още по-високи концентрации ин виво/по-висока експресия/, отколкото ин витро за 100% блокаж?

5.       Активна обратна реабсобция – корелира със слабата елиминация, но не и с мощния и продължителен ефект на фона на ниска  Ср, освен ако не настъпва блокаж на Ко-транспортьора вътреклетъчно.

     ОБОБЩЕНИЕ – въз основа на ФК/ФД може да се каже, че механизмът на действие е свързан със секреция и/или активна реабсорбция в проксималния тубул + дълъг полуживот на връзка/инхибиране/ на SGLT2.

      Използването на белязан медикамент ще осветли ролята на относителния принос на ГФ от една страна и секреция/реабсорбция от друга!

       Клиничен опит. През клиниката по Ендокринология и болести на обмяната към ВМА-София, за 16 седмици(първо полугодие на 2018 г.) преминаха общо 786 болни, от тях със ЗД - 379/48%/, от тях на инсулинолечение бяха 153/40,4% от болните с диабет/, на перорална терапия – 226(59,6/% от диабетно болните), като на SGLT2 инхибитор – 87(22,9% от диабетно болните, като са включени и случаи и на едновременна инсулинова терапия!). От поставените на SGLT2 инхибитор 23 души(табл.4)  бяха вече на такова лечение в рамките на различни комбинации. Ако се вземат предвид комбинациите, на които са били болните преди включването на SGLT2- инхибитор и на комбинациите, на които са след включването му, могат да се изброят 14 варианта! След включването е: с Metformin – 13 пациенти, с Metformin и CУП – 8 пациенти, с инсулин, Metformin и СУП – един,  и един с DPP-ІV инхибитор. Припципът на подбор е случаен, по последователност на приемането. От тях жени - 8 и мъже – 15. Средна възраст – 55,7/38 до 67/. Използваният глифлозин е Dapagliflozin, като само пациенти номер 5 и 22 са на Empagliflozin. Проследени са следните показатели – гликиран хемоглобин, телесно тегло, албуминурия, креатининов клирънс/изчислен по MDRD/, наличие на ацетон в урината. Измерен е С-пептида, като със символ /+-/ е обозначен относителен инсулинов дефицит, дефиниран като стойности на показателя в долна четвърт на нормата при едновременно измерена кръвна захар между 8 и 15 ммол/л, а с /++/ наднормени стойности. При всички случаи с поява на химична кетоза е дадена и давността на диабета в графа „забележки” и пак там  резултата от машинното изследване на урината за наличие на бактерии. Проследяването на болните е между три и тридесет месеца, средно 13,4 месеца. 

Резултатите: по отношение на гликирания хемоглобин – девет души(39,1% от изследваните) повишават HbA1c средно с 0,48%(0,14-1,39), един не променя изходния и тринадесет(56,5%) подобряват показателя средно с 0,90%(0,04-1,67).  Разгледани по субгрупи с изходен гликиран под 7%, между 7 и 8%, от 8 до 9% и над 9% се получава следния резултат – І-ва  група: шестима, като петима от тях повишават показателя средно с 0,42%/от 0,18 до 0,68/, а един го намалява с 0,27%. ІІ-ра група – петима с разнопосочни данни,  при трима гликираният хемоглобин намалява средно с 0,44%/с 0,04 до 0,76/, а при двама се повишава средно с 0,35%, ІІІ-а група – четирима, като доминира понижението: трима понижават показателя средно с 0,96%/ 0,14-1,39/, а един го влошава с 1,39% и група ІV – осем души – решително доминира намалението/шестима/ средно с 1,2%(от 0,17 до 1,76), един стационира и един се влошава с 0,14%.

     По отношение на телесното тегло: от 23-ма проследени десет(45,4%) показват повишение в т.т. средно с 3 кг/от 0,2 до 10/, един не променя теглото, за един няма данни и останалите – 11/47,8%/ намаляват т.т. средно с 3,8 кг(от 0,1 до 13,8). Трима/2, 9, 16-и/ намаляват гликирания хемоглобин, но увеличават теглото, а 21-и увеличава гликирания, но намалява телесното тегло. Четирима/17,4%/ намаляват теглото си с поне 5%!

      Албуминурия: седем(31,8%) са с микроалбуминурия. От тях четирима намаляват албуминурията средно с 25мг/л(от 10,6 до 77,4) или с 42,7% средно, като или я нормализират или стойността е много близо до нормата, трима влошават показателя средно с 41,5 мг/л оставайки в зоната на микроалбуминурията и един демонстриращ микроалбуминурия липсваща при инициирането на лечението с SGLT2 – инхибитора.

      По отношение на клирънса: 13 пациента/56,5%/, повишават показателя средно с  10,46 мл/от 0,4 до 31,7/, при останалите 10/43,5%/ клирънсът намалява средно с 14 мл/мин/от 1,9 до 31,4/, което представлява сериозно разминаване по отношение на обявеното намаление в гломерулната филтрация в първите няколко седмици. Прави впечатление и разминаването в ефекта в положителното повлияване по отношение на албуминурията с паралелно влошаване на клирънса/болни 5 и 19/, както и обратното – сигнификантното влошаване на албуминурията се съпровожда с макар и немаркантно повишение на клирънса – случаи 13, 14 и 22. Пациент 21 влошава и двата показателя на фона на глифлозина.

      Хиперкетонемия – 2 пациенти се представят с ацетон в урината(от следи до 2+) при включването на SGLT2-i и седем/30,4%/ при контролното постъпване. Четирима са с относителен инсулинов дефицит по горепосочените критерии, трима не влизат в определението/по презумпция недостатъчно претенциозно и чувствително/, но също са с кетоза – болни 6, 13 и 18, а въпреки явния инсулинов дефицит пациент 17 е без кетонемия. Огромното болшинство с химична кетоза са с давност на заболяването поне 10 години.

     Общо погледнато, само петима(4, 6, 12, 18-и и 20-и – 21,7%)са с еднопосочни положителни резултати по проследените критерии – намаление в гликирания Хб, редукция в тегло, албуминурия, увеличение на креатининовия клирънс. При останалите имаме разнопосочност в различни варианти. Само четирима/17,4%/ постигат целевите нива на НbА1с – 9, 15, 16-и и 20-и пациент, като 9-и обаче демонстрира химична кетоза. Други трима(1, 7, 8) повишават показателя, но бидейки с добър първоначален, остават в целевата зона за отличен контрол.

      Изводи: За включването на SGLT2- инхибитори трябва да се имат предвид при всички случаи на недостатъчно добър гликемичен контрол. Засега само Empagliflozin е с предимство при налична сърдечна недостатъчност. Медикаментите от групата са с умерено глюкозопонижаващо действие, със своите странични ефекти и не правят чудеса. Хипогликемизиращият ефект е по-убедителен с нарастването на началния гликиран хемоглобин. Нелогично е даването им при наличие на отличен гликемичен контрол/НвА1с под 7%/с оглед постигането редукция на т.т. примерно. Може да се опита включване на мястото на друго антидиабетно средство от тройна/четворна комбинация, разчитайки на повлияване на неповлиян дотогава изразен патогенетичен механизъм – случаи 2 и 5, където Dapagliflozin заменя Liraglutid и инсулин и съответно Lixisenatid от комбинация с инсулин, СУП и Metformin.

     Да се спазват указанията за  Дапаглифлозин по отношение на гломерулната филтрация и да не се дава при клирънс под 60 мл/мин – липса на ефект или влошаване на гликемичния контрол – случаи 6, 12, 22 и 23, както и увеличение на фрактурния риск!

     Ефектът върху теглото е преувеличен. На практика само четирима/8, 12, 15, 18/ намаляват метаболитно значимо теглото с поне 5%. 10-ма дори го покачват.

    Обявеният ефект върху клирънса не се потвърждава – при седем/30,4%/ същият намалява с повече от 10%! Логично е проследяването му във времето.

    Ефектът върху микроалбуминурията е разнопосочен.

    Пикочните инфекции в проследената кохорта са с висока честота, но са леки – четирима/12, 18, 17, 20/ са с безсимптомна бактериурия/17,4%/ при включване на глифлозина, но при липса на бактерии в урината при контролното постъпване, и обратно на горецитираните проучвания – ниска честота на половите инфекции - един с кандидозен колпит – 4,3%./пациент 5/

   Остава отворен въпросът дали е коректно назначаването на този тип препарати при относителен инсулинов дефицит на фона на липса на инсулиново лечение.

 

Книгопис

1.      ADA Diabetes Care 2013;36:1033-1046

2.      DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773-7958/фиг. 1/

3.      Atsuo T., Toshiyuki T., Masanori Y, Masakazu I, Eiji K. Characterization and comparison of SGLT2-I in pharmacokinetics, pharmacodynamics and pharmacological effects. Journal of Pharmacological Sciences Volume 130(131), Issue 3, March 2016, Pages 159-169(198-208) part 1(2)

                                                                               

4.      A) Ferrannini E., Weng J., Eilbracht J. et al. Diabetes care.2010;33:2217-24/ ; B) Roden M. MD, Ramos MD S. J., Salsali A. MD et al. Lancet Diabetes Endocrinology.2013;1(3):208-219/; C) Stenlof K., Cefalu WT, Kim KA, et al. Diabetes Obes Metab.2013:15(4):372-82

5.      Cruz J. L., PharmD, BCPS, and Summers K., PharmD Candidate  Pharmacy Times, Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors for Treating Type 2 Diabetes, NOVEMBER 18, 2016/фиг.2.1/

6.       OhkuraT. Ipragliflozin: A novel sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor developed in Japan World J Diabetes. 2015 Feb 15; 6(1): 136–144.

7.       Foster M., Digital Content Editor, Schieszer J., MA, Weight Loss With Dapagliflozin Maintained at 4 Years, Endocrinology Advisor, June 06, 2015,

8.       Schernthaner G., Lavalle-González F. J. , Davidson J. A., Jodon H. et al. Canagliflozin provides greater attainment of both HbA1c and body weight reduction versus sitagliptin in patients with type 2 diabetes, Postgraduate Medicine 128(8) · July 2016, DOI: 10.1080/00325481.2016.1210988

9.      Neeland I. J. ,  McGuire D. K., Chilton R. , Crowe S.,   Lund S. S. , Hans J. , Woerle U. C. B. and  Johansen O. E. ,  Еmpagliflozin reduces body weight and indices of body distribution in patients with type 2 diabetes mellitus, Diab Vasc Dis Res. 2016 Mar; 13(2): 119–126. Published online 2016 Feb 12. 

10.  Ferrannini E., Ramos S., Salsali A., Tang W., List J. (2010) Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise. Diabetes Care 33: 2217–2224. 

11.  Shiba T., Ishii S. , Okamura T., Mitsuyoshi R., Pfarr E. , Koiwai K. , Efficacy and safety of empagliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: A sub-analysis by body mass index and age of pooled data from three clinical trials,  Diabetes Research and Clinical Practice, Volume 131, September 2017, Pages 169-178

12.       Wilding J. P. H., Charpentier 1 G.,  Hollander P., Gonzalez-Galvez G., Mathieu C.,  Vercruysse F., Efficacy and safety of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sulphonylurea: a randomised trial, International journal of CLINICAL PRACTICE

13.   Merovci A., Solis-Herrera C.,  Daniele G.,  Eldor R.,  Fiorentino V.,  Tripathy D.,  Xiong J.,  Perez Z, Norton L.,  Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production JCI, January 27, 2014

14.       Garvey W. T., Gaal L. V., Leiter L. A. , Vijapurkar U., List J., Cuddihy R., Ren J., Davies M. J.,, Effect of Canagliflozin versus Glimepirid on adipokines and proinflamatory biomarkers in type 2 diabetes, Metabolism Volume 85, August 2018, Pages 32-37

15.   Zinman B., M.D., Wanner C., MD, Lachin J. M., Sc. D., Fitchet D. MD, Blumhki E., Ph.D. et  al. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128, November 26, 2015

16.  Neal B. M.B., Perkovic V., Mahaffey KW, Fulcher G., Erondu N., Shaw W., et al. N Engl J Med 2017; 377:644-657, August 17, 2017

17.  Nyström T, Bodegard J., Natanson D., Thuresson M., Norhammar A., Eriksson JW, Novel oral glucose‐lowering drugs are associated with lower risk of all‐cause mortality, cardiovascular events and severe hypoglycaemia compared with insulin in patients with type 2 diabetes  Diabetes Obes Metab. 2017 Jun;19(6)

18.  Hackethal V., MD UTI Risk by Type of SGLT2 Inhibitor, Endocrinology Network Jan 21, 2017

19.  Cunha J. P., DO, FACOEP, Common side effects of Jardiance, RxList 12/26/2017

20.  Kohan DE, Fioretto P., Tang W., List JF, Long- term study in patient with type 2 diabetes and moderate renal imparement shows that Dapagliflozin reduces weight and BP but does not improve glycemic control, Kidney Int.2014;85:962-971

21.  Watts NB, Bilezikian JP, Usiskin K., Edwards R., Desai M., Law G. et al., Effects of Canagliflozin on Fracture Risk in Patients With Type 2 Diabetes    Mellitus, J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jan;101(1):157-661

22.  Vlado P. et al. Curr Med Res Opin 2015;31:2219-2231/US FDA Briefing Documents Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin

23.  EMA assessment report EMA/PRAC/50218/2016 18 Feb 2016

24.              Liu J. (Jim), Lee T.W., DeFronzo R. A., Why Do SGLT2 Inhibitors Inhibit Only 30–50% of Renal Glucose Reabsorption in Humans? Diabetes 2012 Sep; 61(9): 2199-2204